Общая характеристика и классификация цитокинов

д.м.н. Кетлинский С.А. д.м.н. Симбирцев А.С.
ГосНИИ особо чистых биопрепаратов, Санкт-Петербург

Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов межклеточного взаимодействия, участвующих главным образом в формировании и регуляции защитных реакций организма при внедрении патогенов и нарушении целостности тканей, а также в регуляции ряда нормальных физиологических функций. Цитокины могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции, существующую наряду с нервной и эндокринной системами поддержания гомеостаза, причем, все три системы тесно взаимосвязаны и взаимозависимы. За последние два десятилетия клонированы гены большинства цитокинов и получены рекомбинантные аналоги, полностью повторяющие биологические свойства природных молекул. Сейчас известно уже более 200 индивидуальных веществ, относящихся к семейству цитокинов.
История изучения цитокинов началась в 40-е годы ХХ века. Именно тогда были описаны первые эффекты кахектина – фактора, присутствовавшего в сыворотке крови и способного вызывать кахексию или снижение веса тела. В дальнейшем данный медиатор удалось выделить и показать его идентичность фактору некроза опухолей (ФНО). В то время изучение цитокинов проходило по принципу обнаружения какого-либо одного биологического эффекта, служившего отправной точкой для названия соответствующего медиатора. Так в 50-е годы назвали интерферон (ИФН) из-за способности интерферировать или повышать сопротивляемость при повторной вирусной инфекции [Isaack,1957]. Интерлейкин-1 (ИЛ-1) тоже вначале назывался эндогенным пирогеном в противовес бактериальным липополисахаридам, считавшимся экзогенными пирогенами [Atkins,1955]. Следующий этап изучения цитокинов, относящийся к 60-70 годам, связан с очисткой природных молекул и всесторонней характеристикой их биологического действия. К этому времени относится открытие Т-клеточного ростового фактора [Morgan,1976], известного теперь как ИЛ-2, и целого ряда других молекул, стимулирующих рост и функциональную активность Т-, В-лимфоцитов и других типов лейкоцитов.
В 1979 году для их обозначения и систематизации был предложен термин «интерлейкины», то есть медиаторы, осуществляющие связь между лейкоцитами. Однако очень скоро выяснилось, что биологические эффекты цитокинов распространяются далеко за пределы иммунной системы, и поэтому более приемлемым стал ранее предложенный термин «цитокины» [Cohen,1974], сохранившийся и по сей день. Революционный поворот в изучении цитокинов произошел в начале 80-х годов после клонирования генов интерферона мыши и человека и получения рекомбинантных молекул, полностью повторявших биологические свойства природных цитокинов. Вслед за этим удалось клонировать гены и других медиаторов из данного семейства. Важной вехой в истории цитокинов стало клиническое применение рекомбинантных интерферонов и особенно рекомбинантного ИЛ-2 для лечения рака. 90-е годы ознаменовались открытием субъединичного строения рецепторов цитокинов и формированием понятия «цитокиновая сеть», а начало XXI века - открытием многих новых цитокинов путем генетического анализа.
К цитокинам относят интерфероны, колониестимулирующие факторы (КСФ), хемокины, трансформирующие ростовые факторы; фактор некроза опухолей; интерлейкины со сложившимися исторически порядковыми номерами и некоторые другие эндогенные медиаторы. Интерлейкины, имеющие порядковые номера, начиная с 1, не относятся к одной подгруппе цитокинов, связанных общностью функций. Они в свою очередь могут быть разделены на провоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов, отдельные регуляторные цитокины.
Название «интерлейкин» присваивается вновь открытому медиатору в том случае, если соблюдены следующие критерии, выработанные номенклатурным комитетом Международного союза иммунологических обществ [Paul e.a., 1992]: молекулярное клонирование и экспрессия гена изучаемого фактора, наличие уникальной нуклеотидной и соответствующей ей аминокислотной последовательности, получение нейтрализующих моноклональных антител. Кроме того новая молекула должна продуцироваться клетками иммунной системы (лимфоцитами, моноцитами или другими типами лейкоцитов), иметь важную биологическую функцию в регуляции иммунного ответа, а также дополнительные функции, из-за чего ей не может быть дано функциональное название. Наконец, перечисленные свойства нового интерлейкина должны быть опубликованы в рецензируемом научном издании.
Классификация цитокинов может проводиться по их биохимическим и биологическим свойствам, а также по типам рецепторов, посредством которых цитокины осуществляют свои биологические функции. Классификация цитокинов по строению (Табл. 1) учитывает не только аминокислотную последовательность, но прежде всего третичную структуру белка, более точно отражающую эволюционное происхождение молекул [Nicola, 1994].

Таблица 1. Классификация цитокинов по строению.

Клонирование генов и анализ строения рецепторов цитокинов показали, что также, как и сами цитокины эти молекулы могут быть разделены на несколько типов согласно сходству аминокислотных последовательностей и особенностям организации внеклеточных доменов (Табл. 2). Одно из наиболее крупных семейств рецепторов цитокинов называется семейством гемопоэтиновых рецепторов или семейством цитокиновых рецепторов I типа. Особенностью строения этой группы рецепторов является наличие в молекуле 4 цистеинов и последовательности аминокислот Trp-Ser-X-Trp-Ser (WSXWS), расположенной на небольшом расстоянии от клеточной мембраны [Ihle e.a., 1995]. II класс цитокиновых рецепторов взаимодействует с интерферонами и с ИЛ-10. Оба первых типа рецепторов имеют гомологию друг с другом. Следующие группы рецепторов обеспечивают взаимодействие с цитокинами семейства фактора некроза опухолей и семейства ИЛ-1. В настоящее время известно более 20 различных рецепторов хемокинов, взаимодействующих с разной степенью аффинности с одним или несколькими лигандами хемокинового семейства. Рецепторы хемокинов принадлежат к суперсемейству родопсиновых рецепторов [Holmes e.a., 1991], имеют 7 трансмембранных доменов и проводят сигнал с участием G-белков.

Таблица 2. Классификация рецепторов цитокинов.

Многие рецепторы цитокинов состоят из 2-3 субъединиц, кодируемых разными генами и экспрессируемых независимо. При этом для формирования высокоаффинного рецептора требуется одновременное взаимодействие всех субъединиц. Примером подобной организации рецепторов цитокинов служит строение рецепторного комплекса ИЛ-2. Удивительным оказалось открытие того факта, что отдельные субъединицы рецепторного комплекса ИЛ-2 являются общими для ИЛ-2 и некоторых других цитокинов. Так, β-цепь является одновременно компонентом рецептора для ИЛ-15, а γ-цепь служит общей субъединицей рецепторов для ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15 и ИЛ-21. Это означает, что все упомянутые цитокины, рецепторы которых также состоят из 2-3 индивидуальных полипептидов, используют γ-цепь в качестве компонента своих рецепторов, причем, компонента, ответственного за проведение сигнала. Во всех случаях специфичность взаимодействия для каждого цитокина обеспечивается другими субъединицами, отличающимися по структуре. Среди рецепторов цитокинов существуют еще 2 общих рецепторных субъединицы, проводящих сигнал после взаимодействия с разными цитокинами. Это общая рецепторная субъединица βc (gp140) для рецепторов ИЛ-3, ИЛ-5 и ГМ-КСФ, а также рецепторная субъединица gp130, общая для членов семейства ИЛ-6 [Fukata e.a., 1996]. Присутствие общей сигнальной субъединицы в рецепторах цитокинов служит одним из подходов для их классификации, так как позволяет найти общность как в строении лигандов, так и в биологических эффектах.
В таблице 3 приведена объединенная структурно-функциональная классификация, где все цитокины разделены на группы, в первую очередь с учетом их биологической активности, а также указанных выше особенностей строения молекул цитокинов и их рецепторов [Симбирцев А.С., 2004].

Таблица 3. Структурно-функциональная классификация цитокинов.

 

Семейства цитокинов

Подгруппы и лиганды

Основные биологические функции

1

Интерфероны I типа

ИФН a,b,d,k,w,t, ИЛ-28, ИЛ-29 (ИФН l)

Противовирусная активность, антипролиферативное, иммуномодулирующее действие

2

Факторы роста гемопоэтических клеток

Фактор стволовых клеток (kit-ligand, steel factor), Flt-3 ligand, Г-КСФ, М-КСФ, ИЛ-7, ИЛ-11 

Стимуляция пролиферации и дифференцировки различных типов клеток предшественников в костном мозге, активация кроветворения

Лиганды gp140:

ИЛ-3, ИЛ-5, ГМ-КСФ

Эритропоэтин, Тромбопоэтин 

3

Суперсемейство интерлейкина-1

и ФРФ

Семейство ФРФ:

Кислый ФРФ, основной ФРФ, ФРФ3 – ФРФ23

Активация пролиферации фибробластов и эпителиальных клеток

Семейство ИЛ-1 (F1-11): ИЛ-1α, ИЛ-1β, Рецепторный антагонист ИЛ-1, ИЛ-18, ИЛ-33 и др.

Провоспалительное действие, активация специфического иммунитета

4

Семейство фактора некроза опухолей

ФНО, лимфотоксины α и β, Fas-лиганд и др.

Провоспалительное действие, регуляция апоптоза и межклеточного взаимодействия иммунокомпетентных клеток

5

Семейство интерлейкина-6

Лиганды gp130:

ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-31, Онкостатин-М, Кардиотропин-1, Leukemia inhibitory factor, Ciliary neurotrophic factor

Провоспалительное и иммунорегуляторное действие

6

Хемокины    

СС, СХС (ИЛ-8), СХ3С, С  

Регуляция хемотаксиса различных типов лейкоцитов

7

Семейство интерлейкина-10

ИЛ-10,19,20,22,24,26

Иммуносупрессивное действие

8

Cемейство интерлейкина-12

ИЛ-12,23,27

Регуляция дифференцировки Т-лимфоцитов хелперов

9

Цитокины Т-хелперных клонов и регулирующие функции лимфоцитов

Т-хелперы 1 типа:

ИЛ-2, ИЛ-15, ИЛ-21, ИФНg

Активация клеточного иммунитета

Т-хелперы 2 типа:

ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13

Активация гуморального иммунитета, иммуномодулирующее действие

Лиганды γ-цепи рецептора ИЛ-2:

 

 

   ИЛ-2

   ИЛ-4      ИЛ-13

   ИЛ-7      ТСЛП

   ИЛ-9

   ИЛ-15

   ИЛ-21

 

Стимуляция дифференцировки, пролиферации и функциональных свойств различных типов лимфоцитов, ДК, НК клеток, макрофагов и др.

10

Семейство интерлейкина 17

ИЛ-17A, B, C, D, E, F

Активация синтеза провоспалительных цитокинов

11

Суперсемейство фактора роста нервов, тромбоцитарного ростового фактора  и  трансформирующих ростовых факторов
           

Семейство фактора роста нервов: ФРН, мозговой нейротрофический фактор

Регуляция воспаления, ангиогенеза, функционирования нейронов, эмбрионального развития и регенерации тканей

Факторы роста из тромбоцитов (PDGF), ангиогенные ростовые факторы (VEGF)

Семейство ТРФ:

ТРФb, активины, ингибины, Nodal, Bone morphogenic proteins, Mullerian inhibitory substance

12

Семейство эпидермального ростового фактора

ЭРФ, ТРФα и др.

Стимуляция пролиферации различных типов клеток

13

Семейство инсулиноподобных ростовых факторов

ИРФ-I, ИРФ-II

Стимуляция пролиферации различных типов клеток

 

Первая группа включает интерфероны I типа и является наиболее простой по организации, так как все включенные в нее молекулы имеют сходное строение и во многом одинаковые функции, связанные с противовирусной защитой. Во вторую группу вошли факторы роста и дифференцировки гемопоэтических клеток, стимулирующие развитие кроветворных клеток-предшественников, начиная от стволовой клетки. В эту группу включены цитокины, узко специфичные для отдельных линий дифференцировки кроветворных клеток (эритропоэтин, тромбопоэтин, а также ИЛ-7, действующий на предшественники Т- В-лимфоцитов), а также цитокины с более широким спектром биологической активности, такие как ИЛ-3, ИЛ-11, колониестимулирующие факторы. В составе этой группы цитокинов выделены лиганды gp140, имеющие общую рецепторную субъединицу, а также тромбопоэтин и эритропоэтин в силу сходства структурной организации молекул.
Цитокины суперсемейства ФРФ и ИЛ-1 имеют высокую степень гомологии и сходное строение белков, что подтверждает общность происхождения. Тем не менее, по проявлениям биологической активности ФРФ во многом отличается от агонистов семейства ИЛ-1. Семейство молекул ИЛ-1 в настоящее время кроме функциональных названий имеет обозначения F1-F11, где F1 соответствует ИЛ-1α, F2 - ИЛ-1β, F3 – рецепторному антагонисту ИЛ-1, F4 - ИЛ-18. Остальные члены семейства открыты в результате генетического анализа и обладают достаточно высокой гомологией с молекулами ИЛ-1, однако, их биологически функции полностью не выяснены.
Следующие группы цитокинов включают семейства ИЛ-6 (лиганды общей рецепторной субъединицы gp130), фактора некроза опухолей и хемокины, представленные наибольшим числом индивидуальных лигандов и перечисленные полностью в соответствующих главах. Семейство фактора некроза опухолей сформировано в основном на основании сходства в строении лигандов и их рецепторов, состоящих из трех нековалентно связанных одинаковых субъединиц, формирующих биологически активные молекулы. В то же время по биологическим свойствам в данное семейство включены цитокины с достаточно разными активностями. Например, ФНО является одним из наиболее ярких провоспалительных цитокинов, Fas-лиганд вызывает апоптоз клеток мишеней, а CD40-лиганд обеспечивает стимулирующий сигнал при межклеточном взаимодействии Т- и В-лимфоцитов. Такие различия в биологической активности структурно сходных молекул определяются в первую очередь особенностями экспрессии и строения их рецепторов, например наличием или отсутствием внутриклеточного домена «смерти», определяющего апоптоз клеток.
Семейства ИЛ-10 и ИЛ-12 в последние годы также пополнились новыми членами, получившими порядковые номера интерлейкинов. Далее следует очень сложная группа цитокинов, представляющая собой медиаторы функциональной активности Т-лимфоцитов хелперов. Включение в эту группу основано на двух основных принципах: 1) принадлежность к цитокинам, синтезируемым Тх1 или Тх2, что определяет развитие преимущественно гуморального или клеточного типа иммунологических реакций, 2) наличие общей рецепторной субъединицы – гамма цепи рецепторного комплекса ИЛ-2. Среди лигандов гамма цепи дополнительно выделен ИЛ-4, имеющий также общие рецепторные субъединицы с ИЛ-13, что во многом определяет частично перекрывающуюся биологическую активность этих цитокинов. Аналогично выделен ИЛ-7, имеющий общность строения рецепторов с ТСЛП.
Преимущества приведенной классификации связаны с одновременным учетом биологических и биохимических свойств цитокинов. Целесообразность такого подхода в настоящее время подтверждается открытием новых цитокинов путем генетического анализа генома и поиска структурно похожих генов. Благодаря этому методу существенно расширилось семейство интерферонов I типа, ИЛ-1, ИЛ-10, ИЛ-12, появилась новое семейство цитокинов аналогов ИЛ-17, уже состоящее из 6 членов. По-видимому в ближайшее время появление новых цитокинов будет происходить значительно медленнее, так как анализ генома человека практически закончен. Изменения скорее всего возможны за счет уточнения вариантов лиганд-рецепторных взаимодействий и биологических свойств, которые позволят классификации цитокинов прибрести окончательный вид.
Ниже перечислены те общие свойства цитокинов, благодаря которым эти медиаторы могут быть объединены в самостоятельную систему регуляции.
1. Цитокины являются полипептидами или белками, часто гликозилированными, большинство из них имеют ММ от 5 до 50 кДа. Биологически активные молекулы цитокинов могут состоять из одной, двух, трех и более одинаковых или разных субъединиц.
2. Цитокины не имеют антигенной специфичности биологического действия. Они влияют на функциональную активность клеток, принимающих участие в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета. Тем не менее, воздействуя на Т- и В-лимфоциты, цитокины способны стимулировать индуцированные антигенами процессы в иммунной системе.
3. Для генов цитокинов существуют три варианта экспрессии: а) стадиоспецифическая экспрессия на определенных стадиях эмбрионального развития, б) конститутивная экспрессия для регуляции ряда нормальных физиологических функций, в) индуцибельный тип экспрессии, характерный для большинства цитокинов. Действительно, большинство цитокинов вне воспалительной реакции и иммунного ответа не синтезируются клетками. Экспрессия генов цитокинов начинается в ответ на проникновение в организм патогенов, антигенное раздражение или повреждение тканей. Одними из наиболее сильных индукторов синтеза провоспалительных цитокинов служат патоген-ассоциированные молекулярные структуры. Для запуска синтеза Т-клеточных цитокинов требуется активация клеток специфическим антигеном с участием Т-клеточного антигенного рецептора.
4. Цитокины синтезируются в ответ на стимуляцию короткий промежуток времени. Синтез прекращается за счет разнообразных механизмов ауторегуляции, включая повышенную нестабильность РНК, и за счет существования отрицательных обратных связей, опосредуемых простагландинами, кортикостероидными гормонами и другими факторами.
5. Один и тот же цитокин может продуцироваться различными по гистогенетическому происхождению типами клеток организма в разных органах.
6. Цитокины могут быть ассоциированными с мембранами синтезирующих их клеток, обладая в виде мембранной формы полным спектром биологической активности и проявляя свое биологическое действие при межклеточном контакте.
7. Биологические эффекты цитокинов опосредуются через специфические клеточные рецепторные комплексы, связывающие цитокины с очень высокой аффинностью, причем, отдельные цитокины могут использовать общие субъединицы рецепторов. Рецепторы цитокинов могут существовать в растворимой форме, сохраняя способность связывать лиганды.
8. Цитокины обладают плейотропностью биологического действия. Один и тот же цитокин может действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток-мишеней (рис. 1). Плейотропность действия цитокинов обеспечивается экспрессией рецепторов цитокинов на разных по происхождению и функциям типах клеток и проведением сигнала с использованием нескольких разных внутриклеточных мессенджеров и транскрипционных факторов.
9. Для цитокинов характерна взаимозаменяемость биологического действия. Несколько разных цитокинов могут вызывать один и тот же биологический эффект либо обладать похожей активностью. Цитокины индуцируют либо подавляют синтез самих себя, других цитокинов и их рецепторов.
10. В ответ на активационный сигнал происходит синтез клетками одновременно нескольких цитокинов, участвующих в формировании цитокиновой сети. Биологические эффекты в тканях и на уровне организма зависят от присутствия и концентрации других цитокинов с синергичным, аддитивным или противоположным действием.
11. Цитокины могут влиять на пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность клеток-мишеней.
12. Цитокины действуют на клетки различными путями: аутокринно – на клетку, синтезирующую и секретирующую данный цитокин; паракринно – на клетки, расположенные вблизи клетки-продуцента, например, в очаге воспаления или в лимфоидном органе; эндокринно – дистантно на клетки любых органов и тканей после попадания в циркуляцию. В последнем случае действие цитокинов напоминает действие гормонов (рис. 2).

Рис. 1. Один и тот же цитокин может продуцироваться различными по гистогенетическому происхождению типами клеток организма в разных органах и действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток-мишеней.

Рис. 2. Три варианта проявления биологического действия цитокинов.

По-видимому формирование системы цитокиновой регуляции эволюционно проходило вместе с развитием многоклеточных организмов и было обусловлено необходимостью образования посредников межклеточного взаимодействия, к которым могут быть причислены гормоны, нейропептиды, молекулы адгезии и некоторые другие. Цитокины в этом плане являются наиболее универсальной системой регуляции, так как способны проявлять биологическую активность как дистантно после секреции клеткой-продуцентом (местно и системно), так и при межклеточном контакте, будучи биологически активными в виде мембранной формы. Этим система цитокинов отличается от молекул адгезии, выполняющих более узкие функции только при непосредственном контакте клеток. В то же время система цитокинов отличается от гормонов, которые в основном синтезируются специализированными органами и оказывают действие после попадания в систему циркуляции.
Роль цитокинов в регуляции физиологических функций организма может быть разделена на 4 основных составляющих:
1. Регуляция эмбриогенеза, закладки и развития органов, в т.ч. органов иммунной системы.
2. Регуляция отдельных нормальных физиологических функций.
3. Регуляция защитных реакций организма на местном и системном уровне.
4. Регуляция процессов регенерации тканей.
Экспрессия генов отдельных цитокинов происходит стадиоспецифически на определенных этапах эмбрионального развития. Фактор стволовых клеток, трансформирующие ростовые факторы, цитокины семейства ФНО и хемокины регулируют дифференцировку и миграцию различных клеток и закладку органов иммунной системы. После этого синтез некоторых цитокинов может не возобновляться, тогда как другие продолжают регулировать нормальные физиологические процессы или участвуют в развитии защитныъх реакций.
Несмотря на то, что большинство цитокинов являются типичными индуцибельными медиаторами и в постнатальном периоде не синтезируются клетками вне воспалительной реакции и иммунного ответа, некоторые цитокины не подпадают под это правило. В результате конститутивной экспрессии генов часть из них синтезируются постоянно и в достаточно больших количествах находятся в циркуляции, регулируя пролиферацию и дифференцировку отдельных типов клеток в течение всей жизни. Примерами такого типа физиологической регуляции функций цитокинами может быть постоянно высокий уровень эритропоэтина и некоторых КСФ для обеспечения гемопоэза.
Регуляция защитных реакций организма цитокинами происходит не только в рамках иммунной системы, но и путем организации защитных реакций на уровне целостного организма за счет регуляции практически всех сторон развития воспаления и иммунного ответа. Эта важнейшая для всей системы цитокинов функция связана с двумя основными направлениями биологического действия цитокинов - защитой от инфекционных агентов и восстановлением поврежденных тканей. Цитокины в первую очередь регулируют развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови, эндотелия, соединительной ткани и эпителиев. Защита на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции с ее классическими проявлениями: гиперемией, развитием отека, появлением болевого синдрома и нарушением функции.
Синтез цитокинов начинается при проникновении в ткани патогенов либо нарушении их целостности, что обычно протекает параллельно. Продукция цитокинов является составной частью клеточного ответа, связанного с распознаванием клетками миеломоноцитарного ряда сходных структурных компонентов различных патогенов, называемых патоген-ассоциированными молекулярными паттернами [Medzhitov, Janeway, 1997]. Примерами подобных структур патогенов служат липополисахариды грам-отрицательных бактерий, пептидогликаны грам-положительных микроорганизмов, флагеллин или ДНК, богатая CpolyG последовательностями, что характерно для ДНК всех видов бактерий. Лейкоциты экспрессируют соответствующие паттерн-распознающие рецепторы, называемые также Toll-like receptors (TLR) и специфичные для определенных структурных паттернов микроорганизмов [Brightbill, Modlin, 2000]. После взаимодействия микроорганизмов или их компонентов с TLR запускается внутриклеточный каскад передачи сигнала, приводящий к усилению функциональной активности лейкоцитов и экспрессии генов цитокинов [Akira, Takeda, 2004; Beutler, 2004].
Активация TLR приводит к синтезу двух основых групп цитокинов: провоспалительных цитокинов и интерферонов I типа, главным образом ИФНα/β Ключевым по значимости событием является синтез комплекса провоспалительных цитокинов из семейств ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО и хемокинов, стимулирующих большинство дальнейших событий в развитии воспалительной реакции и обеспечивающих веерное расширение активации различных типов клеток, участвующих в поддержании и регуляции воспаления, включая все типы лейкоцитов, дендритные клетки, Т и В-лимфоциты, НК клетки, эндотелиальные и эпителиальные клетки, фибробласты и другие. Это обеспечивает последовательные этапы развития воспалительной реакции, являющейся основным механизмом реализации врожденного иммунитета. Кроме того начинается синтез дендритными клетками цитокинов семейства ИЛ-12, стимулирующих дифференцировку Т-лимфоцитов хелперов, что служит своеобразным мостиком к началу развития реакций специфического иммунитета, связанных с распознаванием специфических антигенных структур микроорганизмов.
Второй не менее важный механизм, связанный с синтезом ИФН, обеспечивает реализацию противовирусной защиты. Интерфероны I типа проявляют 4 основных биологических свойства:
1. Прямое противовирусное действие за счет блокирования транскрипции.
2. Подавление пролиферации клеток, нужное для блокирования распространения вируса.
3. Активация функций НК клеток, обладающих способностью лизировать инфицированные вирусом клетки организма.
4. Усиление экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I класса, нужное для увеличения эффективности представления вирусных антигенов инфицированными клетками цитотоксическим Т-лимфоцитам. Это приводит к активации специфического распознавания инфицированных вирусом клеток Т-лимфоцитами – первого этапа лизиса вирус-инфицированных клеток-мишеней.
В результате помимо прямого антивирусного действия активируются механизмы как врожденного (НК клетки) так и приобретенного (Т-лимфоциты) иммунитета. Это пример того, как одна небольшая молекула цитокина с ММ в 10 раз меньше ММ молекул антител способна за счет плейотропного типа биологического действия активировать совершенно разные механизмы защитных реакций, направленные на выполнение одной цели – удаления проникшего в организм вируса.
На тканевом уровне цитокины ответственны за развития воспаления, а затем регенерации тканей. При развитии системной воспалительной реакции (острофазового ответа) цитокины оказывают влияние практически на все органы и системы организма, участвующие в регуляции гомеостаза. Действие провоспалительных цитокинов на ЦНС приводит к снижению аппетита и изменению всего комплекса поведенческих реакций. Временное прекращение поиска пищи и снижение сексуальной активности выгодно в плане экономии энергии для одной лишь задачи – борьбы с внедрившимся патогеном. Этот сигнал обеспечивают цитокины, так как их попадание в циркуляцию безусловно означает, что местная защита не справилась с патогеном, и требуется включение системной воспалительной реакции. Одно из первых проявлений системной воспалительной реакции, связанное с действием цитокинов на терморегуляторный центр гипоталамуса, заключается в подъеме температуры тела. Увеличение температуры является эффективной защитной реакцией, так как при повышенной температуре снижается способность ряда бактерий к размножению, но, напротив, возрастает пролиферация лимфоцитов.
В печени под влиянием цитокинов увеличивается синтез острофазовых белков и компонентов системы комплемента, нужных для борьбы с патогеном, но одновременно снижается синтез альбумина. Другим примером избирательного действия цитокинов служит изменение ионного состава плазмы крови при развитии системной воспалительной реакции. При этом происходит снижение уровня ионов железа, но повышение уровня ионов цинка, а ведь хорошо известно, что лишить бактериальную клетку ионов железа означает - снизить ее пролиферативный потенциал (на этом основано действие лактоферрина). С другой стороны, увеличение уровня цинка нужно для нормальной работы иммунной системы, в частности, это необходимо для образования биологически активного сывороточного фактора тимуса – одного из основных тимических гормонов, обеспечивающих дифференцировку лимфоцитов. Влияние цитокинов на кроветворную систему связано с существенной активизацией гемопоэза. Увеличение числа лейкоцитов необходимо для восполнения потерь и наращивания количества клеток, в основном нейтрофильных гранулоцитов, в очаге гнойного воспаления. Действие на систему свертывания крови направлено на усиление свертываемости, необходимое для остановки кровотечения и для прямого блокирования патогена.
Таким образом при развитии системного воспаления цитокины проявляют огромный спектр биологических активностей и вмешиваются в работу практически всех систем организма. Однако ни одно из происходящих изменений не носит случайный характер: все они либо нужны для непосредственной активации защитных реакций либо выгодны в плане переключения энергетических потоков для одной лишь задачи – борьбы с внедрившимся патогеном. В виде регуляции экспрессии отдельных генов, гормональных сдвигов и изменения поведенческих реакций цитокины обеспечивают включение и максимальную эффективность работы тех систем организма, которые требуются в данный момент времени для развития защитных реакций. На уровне целостного организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции. Цитокины как раз и служат той организующей системой, которая формирует и регулирует весь комплекс защитных реакций организма при внедрении патогенов. Видимо такая система регуляции сформировалась эволюционно и несет безусловные выгоды для наиболее оптимального защитного ответа макроорганизма. Поэтому, видимо, нельзя ограничить понятие защитных реакций только участием неспецифических механизмов резистентности и специфического иммунного ответа. В единой защитной реакции участвует весь организм и все системы, на первый взгляд не относящиеся к поддержанию иммунитета.

Список литературы

1. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление.-2004.-Т.3.-№2.-С.16-23
2. Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signaling // Nature Rev.Immunol.-2004.-V.4.-P.499-511
3. Atkins E., Wood W. Studies on the pathogenesis of fever // J.Exp.Med.-1955.-V.102.-P.499-516
4. Beutler B. Innate immunity: an overview // Mol.Immunol.-2004.-Vol.40.-P.845-859
5. Brightbill H., Modlin R. Toll-like receptors: molecular mechanisms of the mammalian immune response // Immunology.-2000.-Vol.101.-P.1-10
6. Cohen S., Bigazzi P., Yoshida T. Similarities of T cell function in cell-mediated immunity and antibody production // Cell.Immunol.-1974.-V.12.-P.150-159
7. Fukata T., Hibi M., Yamanaka J. et al., Two signals are necessary for cell proliferation induced by a cytokine receptor gp130 // Immunity.-1996.-V.5.-P.449-460
8. Holmes W., Lee J., Kuang W. et al. Structure and functional expression of a human interleukin-8 receptor // Science.-1991.-V.253.-P.1278-1280
9. Ihle J., Witthuhn B., Quelle F., Yamamoto K., Silvennoinen O. Signaling through the hematopoietic cytokine receptors // Annu.Rew.Immunol.-1995.-V.13.-P.369-398
10. Isaack A., Lindenmann J. Virus interference. I. The Interferon // Proc.Roy.Soc.Series B.-1957.-V.147.-P.258-267
11. Medzhitov R., Janeway C. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition // Cell.-1997.-V.91.-P.295-298
12. Morgan D., Ruscetti F., Gallo R. Selective in vitro growth of T-lymphocytes from normal human bone marrows // Science.-1976.-V.193.-P.1007-1008
13. Nicola N. Guidebook of cytokines and their receptors // Sambrook and Tooze, Oxford, 1994
14. Paul W.E., Kishimoto T., Melchers E. et al. Nomenclature for secreted regulatory proteins of the immune system (interleukins). WHO-IUIS Nomenclature Subcommittee on Interleukin Designation // Clin.Exp.Immunol.-1992.-V.88.-P.367