Иммунотерапия Беталейкином в комплексном лечении больных гнойным риносинуситом с затяжным и хроническим течением

ФГУ «САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ УХА, ГОРЛА, НОСА И РЕЧИ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ»
РЕСПУБЛИКАНСКАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА им. Г.Г.КУВАТОВА     БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Методические рекомендации составлены:
д.м.н. Азнабаевой Л.Ф., к.м.н. Тимчук Л.Э., профессором, д.м.н. Симбирцевым А.С., профессором, д.м.н. Арефьевой Н.А., профессором, д.м.н. Рязанцевым С.В.
Под редакцией профессора, д.м.н. Янова Ю.К.

Санкт-Петербург 2008

В методических рекомендациях приводятся новые данные о патогенезе гнойного риносинусита с затяжным течением, трудно поддающегося традиционным методам лечения. Обосновываются показания к применению перспективного метода иммунной терапии рекомбинантным цитокином IL-1β (Беталейкином). Рассматриваются различные подходы к лечению с позиции участия цитокинов в формировании иммунного ответа на патоген, в том числе к путям введения Беталейкина. Обсуждается роль иммунного воспаления, участия цитокиновой сети в формировании иммунного ответа и возможности его регуляции на основе использования цитокинов.
Методические рекомендации предназначены для врачей, клинических ординаторов, курсантов институтов последипломного образования.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГНОЙНОГО РИНОСИНУСИТА

Гнойные формы риносинусита относятся к числу часто встречающейся патологии в оториноларингологии и составляют до 40 – 50 % в структуре ЛОР - заболеваний. Из них более половины имеют хроническое течение. Хронические гнойные заболевания околоносовых пазух считаются по данным разных авторов самыми распространенными в оториноларингологии.
В последние годы резко возросло количество больных, что может быть связано с целым спектром причин. Первой из которых является длительная и нерациональная антибиотикотерапия, которая в свою очередь может вызвать иммунодефицитные состояния, замедление мукоциллиарного клиренса, состояние диcбактериоза, микоза и т.д. Поэтому лечение хронических гнойных риносинуситов считается одной из самых трудоёмких проблем оториноларингологии.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЧЕСКИХ ГНОЙНЫХ РИНОСИНУСИТОВ

Полость носа и околоносовые пазухи имеют сложное анатомическое строение, как костных образований, так и слизистой оболочки выстилающей весь массив воздухоносных полостей. В среднем носовом ходе открываются устья верхнечелюстных и лобных пазух, а также передние клетки решётчатого лабиринта. В верхний носовой ход открываются устья клиновидной пазухи и средние, задние клетки решётчатого лабиринта.
Так при различных по своей природе отёках носовых раковин может возникать так называемый «блок соустий», который в свою очередь может спровоцировать воспалительный процесс в околоносовых пазухах. Анатомически соустья верхнечелюстных, лобных и передних клеток решётчатого лабиринта широкое и расположено так, что струя вдыхаемого воздуха устремляется в пазухи. В воспалительный процесс может вовлекаться любая из околоносовых пазух, но чаще верхнечелюстные, решётчатые, а затем лобная и клиновидная.
В развитии синуситов большое значение имеет мукоциллиарный клиренс, ему отводится одна из ведущих ролей самоочистки слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, мерцательный эпителий ритмично в направлении к носоглотке выбрасывает с потоком слизи чужеродные частицы, в том числе и патогенную флору. Воздействия окружающей среды могут нарушать двигательную функцию мерцательного эпителия, тем самым, способствуя задержке на поверхности слизистой оболочки патогенной флоры. Нарушение мукоцилиарного транспорта может представлять одну из основных причин возникновения хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей, включая хронические риносинуситы.

Роль микрофлоры в развитии риносинуситов.
В этиологии хронических риносинуситов также как и острых имеет значение микрофлора, находящаяся в полости носа и околоносовых пазухах. В посевах содержимого синусов при ХГРС, как правило, высевается полифлора. К ней можно отнести кокки (стрептококк, стафилококк, пневмококк), грамотрицательные и грамположительные палочки, вирусы, грибы, а также анаэробная флора.
В настоящее время в развитии гнойного риносинусита и хронизации заболевания большое значение придается обсемененности слизистых оболочек носа и околоносовых пазух возбудителями ассоциированных вирусно-бактериальных инфекций. В запуске и развитии риносинуситов доказана роль аденовирусов, риновирусов и других вирусов. В качестве этиологического фактора заболевания выступают также хламидии (C.pneumoniaе и C.trachomatis).
Микрофлора в очаге воспаления (слизистая оболочка носа и воспаленных синусов) больных, страдающих гнойным риносинуситом с затяжным (более 3 недель) и хроническим течением (более 2 месяцев) заболевания чаще всего представлена условнопатогенными и сапрофитирующими Гр (+) и Гр (-) бактериями и дрожжеподобными грибами.
У большинства больных гнойным риносинуситом в крови обнаруживаются антитела к возбудителям оппортунистических инфекций, наличие и особенно активация которых является маркером несостоятельности иммунной системы человека.
Наиболее часто выявляются антитела к хламидиям, а именно к C.pneumoniaе+C.psittaci (IgG и/или IgM), что позволяет допустить роль активации персистирующей хламидийной инфекции. При остром гнойном риносинусите с затяжным течением выявляются также антитела к C.trachomatis (только IgG или в сочетании с IgA).
Кроме того, для острого гнойного риносинусита с затяжным течением характерным является выявление антител острого периода (IgM) к вирусам из семейства Herpesviridae - к вирусам простого герпеса у 28,6%, к цитомегаловирусам у 19,1%, к вирусам Эпштейн-Барра у 23,8% больных. При хроническом течении заболевания данные антитела выявляются редко.
Известно, что условнопатогенные и сапрофитирующие микроорганизмы проявляют свой патогенный потенциал, приобретая способность вызывать гнойно-воспалительный процесс, только при условии наличия иммунокомпроментированности организма. При адекватно реагирующей иммунной системе размножение условнопатогенных и сапрофитирующих бактерий сдерживается и микроорганизмы выполняют роль колонизационного иммунитета, способствуя при этом активации местных факторов защиты слизистых оболочек (выработке секреторных иммуноглобулинов, стимуляции функциональных свойств нейтрофилов и т.д.).
Интенсивность иммунного ответа на патоген определяется многими факторами, в том числе и применяемыми для лечения больных лекарственными препаратами. Широко практикуемое использование антимикробных средств в комплексном лечении больных гнойным риносинуситом, в частности антибиотиков, не всегда может обеспечить завершенность воспаления и через непродолжительное время наступает рецидив заболевания.

Иммунопатогенез риносинуситов.
Известно, что большинство антибиотиков обладают бактериостатическим эффектом, что обеспечивает лишь приостановку жизненного цикла микроорганизма. Поэтому только адекватно реагирующая иммунная система может разрушить возбудитель, вывести его из организма и тем самым обеспечить выздоровление. При функциональной недостаточности иммунной системы возбудители остаются на слизистых оболочках и практически сразу после отмены антибиотиков начинают снова размножаться. Поэтому для завершения воспалительного процесса даже при использовании антибиотиков необходима активно работающая иммунная система. Иначе, что может показаться пародоксальным, болезнь может перейти в хроническую форму. Хронизация болезни является следствием угнетающего действия антибиотиков на жизнедеятельность клеток, снижение функциональных свойств клеток иммунной системы, а именно - способности нейтрофилов и макрофагов к фагоцитозу и перевариванию, нарушении процессов антителогенеза. Необходимость применения в комплексном лечении больных гнойным риносинуситом не только антибиотиков, но и препаратов, обладающих иммунокорригирующими свойствами сегодня не вызывает сомнения.
Рассматривая патогенез гнойного риносинусита с затяжным и хроническим течением, следует особо отметить роль местного и системного иммунитета. Иммунная система слизистых оболочек выполняет защитно-барьерную и защитно-информационную функции. Защитно-барьерная функция способствует ограничению способности возбудителей к прикреплению к слизистой оболочке, их разрушению и выведению из организма. Защитно-барьерная функция обеспечивается неспецифическими факторами иммунной защиты, находящимися в секретах слизистых оболочек. К ним относятся нейтрофилы и секретируемые ими продукты их ферментативной деятельности (лизоцим, миелопероксидаза и др.), а также секреторные формы иммуноглобулинов (IgA, реже IgM). Иммуноглобулины присоединяются к возбудителям, препятствуя при этом прикреплению (адгезии) микроорганизмов к слизистой оболочке, и облегчая их поглощение нейтрофилами и макрофагами. Ферментативные системы нейтрофилов способствуют как внутриклеточному (фагоцитоз), так и внеклеточному перевариванию возбудителей (секреторная функция нейтрофилов). Нейтрализованные и разрушенные микроорганизмы, погибшие нейтрофилы и невостребованные ферменты вместе с секретами выводятся в носоглотку.
В случае каких-либо обстоятельств, снижающих защитно-барьерную функцию иммунной системы слизистых оболочек (1 линия обороны) у возбудителей появляется возможность осесть на слизистых оболочках и проникать в ткани, тогда в процесс включаются специфические факторы иммунной защиты путем формирования иммунного ответа (2 линия обороны).
Известно, что формирование иммунного ответа на слизистых оболочках обеспечивается взаимодействием клеток иммунной системы, а именно макрофагами, дендритными клетками, Т- и В-лимфоцитами. В процессе межклеточной кооперации развиваются гуморальный (антительный) и клеточный пути иммунного ответа с участием Т-лимфоцитов хелперов (Th) 1 и 2 типов.
Преимущественный путь развития иммунного ответа определяется на этапе распознавания антигена (в данном случае возбудителей) макрофагами слизистой оболочки и зависит от типа микроорганизма. При внутриклеточном типе паразитирования, который присущ вирусам, хламидиям развивается преимущественно клеточный (Th-1) путь иммунного ответа с преобладанием клеточных реакций, образованием цитотоксических Т-клеток (CD8+) и активацией натуральных киллеров (CD16+). Цитотоксические лимфоциты лизируют клетки, зараженные возбудителем. Тh-1 путь иммунного ответа развивается также и при кандидозах.
При внеклеточном типе паразитирования, который присущ бактериям, микоплазмам, развивается преимущественно гуморальный (Тh-2) путь иммунного ответа с преобладанием образования специфических антител (IgG, IgA, IgM, IgE). Антитела взаимодействуют с микроорганизмами, активируют систему комплемента для лизиса патогенов и способствуют активации процессов фагоцитоза возбудителя нейтрофилами и макрофагами. IgE, способствуя выбросу в тканях биологически активных веществ, создают воспалительный вал вокруг места проникновения возбудителя и обеспечивают быстрое пространственное ограничение микроорганизма и предупреждают его дальнейшее распространение.

Роль цитокинов в патогенезе риносинуситов.
Основная роль в межклеточной кооперации принадлежит цитокинам (иммуномедиаторы), которые регулируют процессы активации, пролиферации и дифференцировки клеток в ходе иммуногенеза. На различных этапах иммунного ответа создается цитокиновая сеть из провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, взаимоотношения между которыми и формируют тип и фазу иммунного ответа. На начальных этапах продуцируются преимущественно провоспалительные цитокины - интерлейкин-1 (IL-1β, IL-1α), интерлейкин-8 (IL-8) и др., которые способствуют запуску иммунного ответа путем активации процессов презентации антигена от макрофагов к Т-хелперам (CD4+), стимулируют функциональную активность нейтрофилов, макрофагов, запускают системные воспалительные реакции организма - синтез острофазовых белков, повышение температуры и т.д. Многие биологические эффекты провоспалительных цитокинов имеют перекрестный характер.
В процессе дифференцировки клеток начинают продуцироваться цитокины, обладающие про- и противовоспалительными свойствами. Интерлейкин-4 - является провоспалительным фактором и необходим для развития гуморального (Th-2) пути иммунного ответа и, в то же время, выступает противовоспалительным цитокином для клеточного (Th-1) пути, угнетая его. Интерферон - γ (IFN-γ) - является провоспалительным фактором и необходим для развития клеточного пути иммунного ответа и, в то же время, выступает противовоспалительным цитокином для гуморального пути. На последних этапах иммунного ответа начинают синтезироваться преимущественно противовоспалительные цитокины: рецепторный антагонист интерлейкина-1 (IL-1Ra), интерлейкин - 10 (IL-10) и др. Противоспалительные цитокины, блокируя рецепторы для провоспалительных иммуномедиаторов или, активируя супрессорные клетки, останавливают воспалительный процесс.
При гнойном воспалении основными цитокинами, регулирующими иммунный ответ, являются IL-1, его рецепторный антагонист (IL-1Ra) и IL-8.
Интерлейкин-1 (IL-1) - это один из важнейших цитокинов, продуцируется в основном макрофагами и эндотелиоцитами. Известны IL-1α и IL-1β формы, которые обладают сходными биологическими свойствами и взаимодействуют с общим рецептором. Преобладающей формой интерлейкина-1 у человека является IL-1β. IL-1Ra также обладает сродством к рецепторам для IL-1, но не проявляет биологического действия, поэтому специфически снижает активность IL-1.
Действие IL-1β направлено, прежде всего, на активацию иммунокомпетентных клеток в очаге повреждения тканей и внедрения патогенов. Он способствует повышению функциональных свойств нейтрофилов, активирует компоненты комплемента, стимулирует пролиферацию фибробластов, способствует синтезу антиоксидантных ферментов. IL-1 может индуцировать собственный синтез, а также продукцию и секрецию других цитокинов и обеспечивает запуск каскада иммунологических реакций в процессе иммунного ответа. Без достаточного уровня продукции IL-1 нарушаются процессы презентации антигена и, как следствие, тормозится запуск иммунного ответа.
При большинстве местных воспалительных реакций индуцируется синтез эндогенного IL-1, однако часто его уровня недостаточно для адекватного ответа на патоген. Возможно это связано с активным противодействием микроорганизмов полноценному развитию механизмов противоинфекционной защиты. Отдельные вирусы при инфицировании макрофагов прямо вмешиваются в процесс секреции биологически активного IL-1β, снижая его выход из клеток.
Установлено, что при острой форме гнойного риносинусита с затяжным течением преимущественно страдают процессы продукции цитокинов семейства интерлейкина-1, в том числе IL-1β и рецепторного антагониста IL-1Ra. Именно недостаточность продукции IL-1β является причиной нарушения развития адекватного возбудителю иммунного ответа и одним из важнейших факторов, способствующих переходу острого воспалительного процесса в хроническое.
При хроническом гнойном воспалении, наряду с невысокой способностью клеток к продукции IL-1β, меняется соотношение цитокинов в сторону увеличения доли IL-1Ra, который обладает конкурирующей способностью с IL-1 за взаимодействие с рецепторами к IL-1, блокируя при этом активность действия провоспалительного цитокина, что способствует нарушению кинетики воспалительного процесса.
В целом, у большинства больных гнойным риносинуситом c затяжным или хроническим течением, отмечается недостаточность продукции интерлейкина-1β, которая сопровождается функциональной несостоятельностью иммунной системы в виде дисбаланса IL-1Ra/ IL-1β в сторону увеличения доли рецепторного антагониста IL-1, невысокой продукцией хемотаксического фактора - IL-8, снижением функциональной активности фагоцитов как на системном, так и на местном уровне (в очаге воспаления) и угнетением процессов Т-клеточного иммунного ответа.
Изменение соотношения продукции IL-1β и IL-1RА в сторону увеличения доли IL-1RА на системном уровне и в очаге воспаления способствует торможению эффектов IL-1β и может служить признаком хронизации воспалительного процесса в околоносовых пазухах.
В настоящее время показано – приводить к дисбалансу биологического действия IL-1 может функциональный полиморфизм генов, кодирующих белки семейства IL-1, несущих небольшие мутационные изменения (точечные замены нуклеотидов, тандемные повторы частей гена). Дисбаланс в продукции белков семейства IL-1 может влиять на характер протекания воспалительных заболеваний и являться одним из пусковых моментов для генерации патологических процессов. Генетически обусловленная дисрегуляция воспаления может являться причиной иммуно-опосредованной хронизации риносинусита вследствие изменения уровня продукции и соотношения белков семейства IL-1.
Таким образом, одним из ведущих компонентов в патогенетической цепочке развития гнойных риносинуситов с затяжным и хроническим течением является функциональная несостоятельность иммунной системы.

ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГНОЙНОГО РИНОСИНУСИТА

В диагностике нарушений функций иммунной системы необходимо учитывать клинические и лабораторные признаки.
Клиническими маркерами несостоятельности иммунной системы является само заболевание - гнойный риносинусит, устойчивый к традиционным методам лечения, особенно сопровождающийся сопутствующими воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы и гнойничковыми или вирусными поражениями кожи. У больных гнойными формами риносинусита часто выявляются сопутствующие воспалительные процессы в верхних дыхательных путях (22,7%), желудочно-кишечном тракте (14,4%) и мочеполовой системе (6,8%), что может служить признаком клинической манифестации вторичной иммунологической недостаточности на системном уровне. Наиболее часто сопутствующие заболевания встречаются при гнойно-полипозной форме заболевания - воспалительная патология верхних дыхательных путей выявляется в 41,2% и мочеполовой системы - 11,8% случаев наблюдения.
Критериями диагноза хронического гнойного риносинусита являются признаки воспаления околоносовых пазух, важнейшим из них считается наличие гнойного отделяемого из носа более 3х месяцев после назначения адекватной терапии.
Основные клинические проявления ХГРС:
  1.  симптомы интоксикации (слабость, быстрая утомляемость, снижение аппетита, головная боль)
  2.  пиоринорея (может быть временной или постоянной)
  3.  объективные симптомы (наличие отёка мягких тканей лица, отёк и воспаление слизистой полости носа, отделяемое в носовых ходах)
  4.  рентгенологические признаки (наличие отделяемого в околоносовых пазухах на серии компьютерных томограмм.
Постановка диагноза синусит основывается на клинической картине и исключении возможности других заболеваний. Рентгенологическое исследование для диагностики ХГРС имеют практическое значение, в связи с появлением специфических признаков.
К компьютерно-томографическим признакам синусита относится снижение пневматизации в одной или нескольких околоносовых пазухах в результате утолщения слизистой оболочки или наличия в них жидкостного содержимого. КТ-метод позволяющий получать точные данные об топографической анатомии и патологии околоносовых пазух, которые невидимы на обзорных рентгенологических снимках. С помощью компьютерной томографии возможно определить характер содержимого пазух и более того заподозрить наличие злокачественных новообразований по механизму разрушения анатомических, костных структур.
Целью компьютерно-томографического исследования после проведённого лечения является оценка эффективности иммунотерапии.
Иммунологическими лабораторными маркерами могут служить на системном уровне - отклонения в иммунограммах в виде снижения показателей макрофагально-фагоцитарного, клеточного и гуморального звеньев иммунитета, особенно при их сочетании, а также с наличием в крови антител к возбудителям оппортунистических инфекций (к хламидиям, вирусам из семейства Herpesviridae, дрожжеподобным грибам). На местном уровне - низкие показатели функциональных свойств нейтрофилов (особенно способности клеток к адгезии и фагоцитозу), незавершенность фагоцитоза (высокая степень деструкции фагоцитирующих нейтрофилов), высокие значения внеклеточной пероксидазной активности в сочетании с невысокими показателями содержания иммуноглобулинов.

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГНОЙНОГО РИНОСИНУСИТА

На основе имеющихся знаний в последние годы в целях иммунотерапии в ЛОР-практике, как и в других разделах медицины, применяются препараты иммунотропного действия. Используются иммунопрепараты бактериального и тимического происхождения, интерфероны и их индукторы, препараты влияющие на метаболические процессы в клетках и др. Однако применение иммуностимуляторов не всегда эффективно, так как для реализации их действия необходимы резервы иммунной системы, способной отвечать на стимуляцию. Поэтому, с целью завершения воспалительного процесса, целесообразно сначала проводить заместительную иммунотерапию и лишь только после этого - иммуностимулирующую, как этап иммунореабилитации. Особого внимания заслуживают препараты, обладающие сочетанным действием: замещениие и стимуляция.
Учитывая патогенетическую роль цитокинов семейства интерлейкина-1 в формировании хронического воспаления слизистой оболочки носа и в околоносовых пазухах имеются основания к применению в качестве иммунокорректора рекомбинантного интерлейкина-1β - Беталейкина, который обладает как заместительными, так и стимулирующими свойствами.
Лечение рекомбинантным интерлейкином-1β (Беталейкином) можно проводить с использованием различных способов введения.
I способ - системное введение Беталейкина - внутривенно, капельно, разведенным в 500 мл физиологического 0,9% раствора NaCl из расчета 5 нг/кг массы тела, ежедневно в течение пяти суток.
II способ - Беталейкин вводится местно в виде монотерапии - непосредственно в воспаленную пазуху через трансназальный катетер, в концентрации 20 нг/мл, в объеме 5 мл ежедневно, до исчезновения клинических симптомов заболевания, в среднем 5-8 дней.
III способ (ступенчатый) - в первые сутки лечения Беталейкин вводят внутривенно, капельно, разведенным в 500 мл физиологического 0,9% раствора NaCl из расчета 5 нг/кг массы тела, а в последующие сутки - непосредственно в воспаленную пазуху через трансназальный катетер в концентрации 20 нг/мл в объеме 5 мл ежедневно, до исчезновения клинических симптомов заболевания, в среднем 5-6 дней.
Системное введение Беталейкина в 65% случаев сопровождается повышением температуры тела до 37,5-39,0 0С, которая после окончания введения препарата в течение одного часа нормализуется. Повышение температуры до 38,0 0С является ожидаемой системной реакцией организма на введение Беталейкина и не требует коррекции, при более высокой температурной реакции ее можно снизить введением нестероидных противовоспалительных препаратов (парацетамол и др.). Улучшение общего состояния больные отмечают уже на следующие сутки от начала лечения, которое проявляется в виде сокращения гнойного отделяемого из пазухи. Исчезает бледность кожных покровов, больные становятся более энергичными. Воспалительный процесс завершается на третьи - четвертые сутки лечения.
Заслуживает внимания тот факт, что отличный и хороший результаты лечения отмечаются чаще у больных, в крови которых выявляются антитела к возбудителям оппортунистических инфекций, служащих признаками иммунокомпроментированности. При отличном результате, когда положительный эффект получен в короткие сроки лечения, в крови выявляются лишь анамнестические антитела (IgG) к возбудителям оппортунистических инфекций. Сроки лечения удлиняются на 1-2 дня (хороший результат) у больных, в крови которых выявляются антитела острого периода (IgM и IgA). Удовлетворительные результаты лечения наблюдаются у больных, у которых не удается выявить антитела к возбудителям оппортунистических инфекций, что позволяет предположить у них наличие других этиопатогенетически значимых факторов.
Локальное введение рекомбинантного IL-1β в очаг воспаления можно проводить в 3 модификациях - в виде монотерапии, в сочетании с системной антибиотикотерапией и в виде комбинации однократного системного введения с местным лечением в последующие дни. Практически все больные положительно отвечают на лечение. Однако, в отличие от системного введения рекомбинантного провоспалительного цитокина IL-1β, при использовании локального введения препарата в очаг воспаления на вторые-третьи сутки лечения отмечается кратковременное обострение заболевания в виде усиления гноетечения, которое затем завершается быстрым (в течение двух-трех дней) затиханием воспалительного процесса.
При местном введении Беталейкина в виде монотерапии и в сочетании с антибиотиками возможно повышение температуры тела, но оно бывает значительно реже - только у одного из десяти больных. При ступенчатом способе введения препарата, когда Беталейкин вводится в вену один раз, а затем местно, кратковременное повышение температуры тела до 37-38 0С имеет место в 80% случаев.
Исследования состояния иммунной системы у больных гнойным риносинуситом на системном и местном уровнях показывает различные варианты формирования иммунного ответа в зависимости от способа введения рекомбинантного интерлейкина-1β (Беталейкина). При системном введении препарата реализация иммунного ответа проходит системно через восстановление способности клеток крови продуцировать IL-1β и IL-8 в достаточных количествах, обеспечивающих преодоление конкурирующего действия противовоспалительного цитокина - рецепторного антагониста IL-1 (IL-1Ra), с последующей активацией исходно низких показателей. На местном уровне также наблюдается усиление продукции IL-1β и IL-8, повышение адгезивных и фагоцитарных свойств нейтрофилов, функция которых облегчается в результате возрастания в очаге воспаления иммуноглобулинов классов G и A. Клинически выздоровление наступает быстро и без признаков обострения.
При локальном введении препарата в виде монотерапии изменения в иммунной системе свидетельствуют начинаются с активации клеточных и гуморальных факторов местной иммунной защиты с последующим включением системного иммунного ответа. Процесс активации иммунной системы сопровождается клиническим обострением риносинусита к 2-4 дню лечения. Сроки клинического выздоровления увеличиваются на два-три дня, в отличие от результатов при системном пути введения препарата.
Локальное применение Беталейкина на фоне антибиотикотерапии также способствует запуску системного иммунного ответа и активации клеточных факторов иммунной защиты, но не гуморальных, и клинически сопровождается признаками обострения заболевания, которые менее выражены, чем при монотерапии. Сроки лечения не отличаются от таковых при системном введении препарата, однако сохраняются признаки латентного воспаления и незавершенности местного патологического процесса.
Ступенчатый способ введения рекомбинантного интерлейкина-1β сопровождается признаками активации иммунной системы одновременно на системном и местном уровнях. Иммунный ответ реализуется через повышение системной продукции IL-8 и местной - IL-1β и IL-8, активацию клеточных и гуморальных факторов в очаге воспаления и проявляется в виде кратковременного обострения воспалительного процесса. Сроки лечения такие же, как при системном введении препарата. Однако после лечения сохраняются лабораторные признаки воспаления в виде повышенных показателей внеклеточной пероксидазной активности в промывных жидкостях околоносовых пазух.
Таким образом, общим для всех способов введения препарата является активация клеточных факторов иммунной защиты на местном уровне через повышение способности нейтрофилов к адгезии и фагоцитозу.
В отличие от системного введения Беталейкина, общим для всех способов локального применения препарата является выздоровление через признаки клинического обострения заболевания и сохранение признаков сохраняющегося воспаления в период реконвалесценции. Признаки сохраняющегося воспаления в период реконвалесценции наиболее выражены при локальном введении препарата в виде монотерапии. Они характеризуются повышенными показателями внеклеточной пероксидазной активности в промывных жидкостях околоносовых пазух и высокой степени деструкции фагоцитирующих нейтрофилов.
Особенности реагирования иммунной системы больных гнойным риносинуситом в зависимости от способа введения Беталейкина позволяют конкретизировать показания к использованию того или иного способа его введения больному.
Показанием к применению Беталейкина в лечении больных гнойным риносинуситом с затяжным и хроническим течением являются клинические и лабораторные признаки.
Клиническими показаниями служат гнойные риносинуситы с затяжным, рецидивирующим и хроническим течением, а также устойчивые к традиционным методам лечения.
Лабораторными признаками для назначения Беталейкина являются данные риноцитологических исследований, указывающих на низкие показатели фагоцитарной активности нейтрофилов, незавершенный фагоцитоз, наличие в мазках большого количества микроорганизмов.
Выбор способа введения Беталейкина (в вену, в синус в виде монотерапии или в сочетании с антибактериальными препаратами) основывается как на клинических признаках, так и иммунологических показателях.
Выявление в крови антител острого периода (IgM, IgA) к вирусам простого герпеса, Эпштейн-Барра, цитомегаловирусам и/или антител к хламидиям (С. pneumoniae, C. trachomatis), особенно в сочетании с обнаружением антител к дрожжеподобным грибам (С. albicans). Данные изучения продукции IL-1, когда его количество вместо ожидаемого повышения находится на уровне данных практически здоровых лиц, или выявление дисбаланса в продукции цитокинов семейства IL-1 в сторону увеличения доли рецепторного антагониста - IL-1Ra со снижением других показателей в иммунограмме. В этих случаях следует отдать предпочтение системному введению Беталейкина (в вену).
Следует учитывать также экономичность этого способа лечения, так как на курс лечения требуется значительно меньше препарата. Однако необходимо иметь в виду, что только локальное введение Беталейкина не всегда позволяет получить полноценное выздоровление и в последующем требуется включение дополнительных иммунореабилитационных мер.
Наиболее перспективным методом следует считать ступенчатое применение Беталейкина: однократное внутривенное введение с последующем - местным введением до выздоровления пациента.
Для оценки завершенности воспаления в околоносовых пазухах, наряду с клиническими показаны лабораторные тесты (скрининг-диагностика), позволяющие проводить контроль эффективности терапии.
К методам экспресс-диагностики относятся определение интенсивности внеклеточной пероксидазной активности в промывных жидкостях и данные цитограмм промывных жидкостей - определение среди всех фагоцитирующих нейтрофилов доли деструктированных. Благоприятным диагностическим критерием является снижение интенсивности внеклеточной пероксидазной активности до 200 у.е. и доли деструктированных фагоцитирующих нейтрофилов до 34%.
Противопоказания к применению препарата Беталейкин:
  1.  Индивидуальная непереносимость препарата Беталейкин.
  2.  Аллергические состояния.
  3.  Повышение температуры тела выше 38°С по данным анамнеза.
  4.  Абсолютным противопоказанием к системному введению Беталейкина служит наличие замкнутых гнойных очагов, в частности при отсутствии дренирования воспаленного синуса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в основе иммунопатогенеза гнойного риносинусита с затяжным и хроническим течением лежит функциональная недостаточность иммунной системы, в том числе - нарушение взаимодействия иммунокомпетентных клеток между собой. Нарушение межклеточной кооперации обусловлено дисбалансом в цитокиновой сети, а именно соотношением между уровнем продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.
Применение препарата рекомбинантного цитокина Беталейкина является весьма перспективным методом лечения больных гнойным риносинуситом с затяжным и хроническим течением, так как способствует формированию полноценного иммунного ответа для ликвидации воспаления.
Беталейкин решает проблему лечения риносинуситов с затяжным и хроническим течением, не поддающихся традиционным методам терапии, существенно улучшает результаты лечения, приводит к существенному снижению числа рецидивов заболевания.

Список литературы

 

  1. Громова А.Ю. Влияние функционального полиморфизма генов семейства интерлейкина-1 на предрасположенность и характер течения хрониче-ского гнойного риносинусита и эффективность терапии рекомбинантным-1 бета (Беталейкин). I. Ассоциация полиморфизма генов семейства интер-лейкина-1 с заболеваемостью хроническим гнойным риносинуситом и дисрегуляцией воспалительного ответа / А.Ю. Громова, Л.Э.Тимчук, Ю.К. Янов, А.С. Симбирцев, А.А. Козаков, В.Е. Бокованов, С.А. Синёва // Российская оториноларингология. – 2005. – №2. – С.5-12.
  2. Риногенный синусит: Методические рекомендации / Н.А. Арефьева, Р.Ш. Абдурашитов, Т.М. Янборисов, Р.А. Шарипов. - Уфа, 1997. - 19 с.
  3. Коротяев А.И. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология: Учебник / А.И. Коротяев, С.А. Бабичев. - СПб.: Специальная Литература, 1998. - 592 с.
  4. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины / СПб.: Изд-во Фолиант, 2008. - 552 с.
  5. Пискунов Г.З., Клиническая ринология / Г.З.Пискунов, С.З. Пискунов. – М.: Спец. Лит., 2006. – 560с.
  6. Рязанцев С.В., Н.М.Хмельницкая, Е.В.Тырнова Роль слизистой оболочки в защите ЛОР – органов от потенциально патогенных для организма антигенных факторов / // Вестник оториноларингологии. – 2000. - №3. С.60- 64.
  7. Способ определения тактики лечения рекомбинантным цитокином, регу-лирующим воспаление: Патент Российской Федерации на изобретение №2271827 А61К 38/20 C12Q 1/68 / Ю.К. Янов, А.Ю. Громова, А.С. Симбирцев, Л.Э. Тимчук, Н.И. Кузнецов, И.В. Князькин. – опубликован 2006.03.20.
  8. Тимчук Л.Э. Влияние функционального полиморфизма генов семейства интерлейкина-1 на предрасположенность и характер течения хрониче-ского гнойного риносинусита и эффективность терапии рекомбинантным-1 бета (Беталейкин). II. Влияние полиморфизма генов семейства интер-лейкина-1 на степень эффективности местной терапии рекомбинантным интерлейкином-1 бета (Беталейкин) / Л.Э. Тимчук, А.Ю. Громова, Ю.К. Янов, А.С. Симбирцев // Российская оториноларингология. – 2005. – №2. – С.84-87.
  9. Тимчук Л.Э. Местное применение Беталейкина для лечения больных хроническим гнойным риносинуситом / Л.Э.Тимчук // Российская отори-ноларингология. – 2004. – №1. – С.101-102.
  10. Янов Ю.К. Современные возможности оптимизации медикаментозной терапии острых синуситов // Рос. оторинолар. – 2004. - N4. – С.10-15.
  11. Янов Ю.К. Функциональные мутации в генах IL-1? и IL-1RA при хрони-ческом гнойном риносинусите как индивидуальные нарушения воспали-тельного ответа / Ю.К. Янов, Л.Э.Тимчук, А.Ю. Громова, А.С. Симбирцев // Материалы ХVII съезда оториноларингологов России. – 2006. – С.347.
  12. Wald E.R. Microbiology of acute and chronic sinusitis in children and adults / E.R. Wald // Am. J. Med. Sci. - 1998. - Vol.316. - № 1. - P. 13 - 20.