Принципы и технологии терапии больных ИППП.
Лечение больных урогенитальным хламидиозом.

Авторы:
д.м.н. С.В. Батыршина,
заведующая кафедрой дерматовенерологии ГОУ ДПО «КГМА Росздрава»,
д.м.н., профессор А.С.Симбирцев,
руководитель лаборатории иммунофармакологии ФГУП «Государственный НИИ особо чистых биопрепаратов ФМБА России»,
Е.И. Юнусова
ассистент кафедры дерматовенерологии ГОУ ДПО «КГМА Росздрава».

ГОУ ДПО «КАЗАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ РОСЗДРАВА»
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ ТАТАРСТАН
Организация разработчик – кафедра дерматовенерологии ГОУ ДПО «КГМА Росздрава». Казань, 2006

В представленной методике усовершенствования медицинских технологий раскрываются принципы, тактика и способы ведения пациентов, имеющих инфекции, передаваемые половым путем (ИППП); научно обоснована этапность и способы проведения лечебных технологий, рекомендуемых больным урогенитальным хламидиозом (УГХ); доказана необходимость расширения содержательного эквивалента понятия критерии излеченности больных УГХ.
Усовершенствованные медицинские технологии предназначены для врачей дерматовенерологов и акушеров-гинекологов.

Принципы и технологии терапии больных ИППП

Медицина конца ХХ начала ХХI века характеризуется двумя противоположно направленными тенденциями. С одной стороны, ясно прослеживается стремление создавать все более специализированные узко действующие лекарства, в том числе и антибактериальные препараты. А с другой – успехов скорее следует ожидать от препаратов и от терапевтических методов, направленных на лечение человека как единой социально-биологической системы.
В зарубежной научной литературе сегодня появились новые понятия «качество жизни, связанное с состоянием здоровья» (зависящее в первую очередь от результатов лечения пациента), «управление болезнью» (возможное, прежде всего, при условии рациональной терапии пациента, базирующейся на анализе базы данных о результатах его обследования) и лекарственный препарат, существенно «изменяющий течение болезни» (первый вопрос, на который необходимо ответить врачу для обоснования клинического решения).
Лечение больных инфекциями, передаваемыми половым путём (ИППП), является составной частью более обширной программы действий врача, которая называется «ведение случая заболевания, передаваемого половым путем». Оно включает в себя, прежде всего, обоснованное установление диагноза, эффективное лечение пациента, клиническое его наблюдение и использование контрольных обследований. Кроме того, обязательным является также проведение элементов просвещения, результатом которого должно быть выявление половых партнеров и уменьшение последующего риска заражения (Аковбян В.А., 2000).
Формирование обоснованного терапевтического и реабилитационного маршрута пациента, возможно сегодня при объедении в единой (бесшовной) системе усилий различных специалистов (дерматовенерологов, акушеров-гинекологов, урологов, клинических микробиологов, клинических фармакологов, клинических иммунологов, терапевтов, невропатологов и других) в виде функциональной интеграции их лабораторных и клинических подразделений.

Принципы терапии больных ИППП

В настоящее время СДС (1998, 2004) определяет следующие четыре принципиальные задачи, которые обязательно должны быть решены, в период терапии больных ИППП:
- микробиологическое излечение;
- разрешение симптомов и признаков заболевания;
- предупреждение его осложнений;
- предупреждение распространения инфекции.
Практические аспекты создания условий для полноценной реабилитации урогенитального здоровья пациентов, а также возможности исключения рецидивов, то есть решение, по крайней мере, трех из четырех задач, определенных СДС как основных при ведении случая ИППП могут быть сформулированы в виде следующих принципиальных положений:
- до формирования протокола ведения больного необходимо определить все этиологически значимые факторы воспаления. Степень детализации диагноза максимально приближает врача к назначению адекватной терапии;
- существенным в определении тактики ведения больных является установление длительности инфекционного процесса, которая в значительной степени определяет стадию, клинический вариант и осложнения заболевания;
- до назначения терапии целесообразно установить максимально точный топический диагноз, выявление всех возможных очагов поражения с учетом современных знаний о механизмах развития осложнений ИППП, которые в последнее время регистрируются достаточно часто;
- не менее важным является определение степени активности воспалительного процесса, зависящей от многих моментов. Известно, что именно система антиинфекционной резистентности организма (САИР) обязательно включает в себя, кроме микробиологического компонента, также и иммунологический аспект;
- обязательным является также определение и учет сопутствующей патологии у больных ИППП, наличие которой существенно влияет на выбор терапевтических технологий;
- существенным является учет при составлении протокола ведения больного ИППП хронобиологических ритмов жизнедеятельности макро- и микроорганизма. Для облегчения патогенетически обоснованного выбора терапии в ряде случаев целесообразно разбить нозологический диагноз на синдромальный.

Технологии терапии больных ИППП

Лечение пациентов с наличием воспаления, обусловленного ИППП, или с целью профилактики его развития осуществляют следующими видами.
1. Основным видом лечения, используемым в венерологии, является специфическая (этиотропная) терапия, назначаемая после установления диагноза, подтвержденного лабораторными данными.
Кроме того, актуальными, и часто востребованными в последнее время, являются и другие методы лечения больных:
- превентивное лечение, проводимое в случае установления возможности заражения;
- профилактическая терапия, назначаемая беременным, болеющим или болевшим сифилисом, и детям, рожденным такими женщинами;
- пробное лечение, проводимое при подозрении на специфическое поражение внутренних органов, нервной системы, органов чувств, костей, суставов и т. п. при наличии клинической картины, не позволяющей исключить возможность сифилитической инфекции, а также случае инаппарантного состояния с возможным поражением органов урогенитального тракта одной из других ИППП;
- синдромная терапия, назначаемая в случае наличия симптомов, симптомокомплексов или синдромов, характерных для одной из ИППП или их сочетаний, при отсутствии возможности лабораторного подтверждения заболевания;
- заблаговременная терапия, является видом лечения отдельных больных, представляющих группы высокого риска развития урогенитального кандидоза с установленной ранее устойчивой колонизацией с целью предупреждения/прерывания патологического процесса (British Society for Antimicrobal Chemotherapy Working Party, 1994);
- альтернативная или резервная терапия, проводимая при невозможности использования препарата выбора (непереносимость пациентом лекарственного препарата, физиологические состояния (беременность, лактация), возрастные ограничения, сопутствующие соматические заболевания);
- лечение по эпидемиологическим показаниям, назначаемое при риске несоблюдения социально неадаптированным пациентом врачебных рекомендаций.
2. Важным видом лечения, используемым в венерологии, является патогенетическая терапия, назначаемая до, одновременно или после специфической в зависимости от выраженности основных патогенетических звеньев ИППП, включая воспаление и иммунологические механизмы.
В последние годы в комплексной терапии больных ИППП все чаще используют лекарственные препараты, способствующие активному сохранению и поддержанию гомеостаза, в основе которого лежит тесное взаимодействие нервной, эндокринной и иммунной систем. На фоне измененного иммуно-гормонального гомеостаза у больных ИППП развивается патология, приводящая к серьёзным нарушениям в системе репродукции. При этом отмечается четкая зависимость состояния иммунитета у больных ИППП от гормонального типа регуляции органов системы репродукции у мужчин и женщин.
Изначальная степень родства и тесные взаимодействия иммунной и гормональной – основных регулирующих систем, легли в основу принципа перекрытия и подстраховки, в котором они тесно и содружественно участвуют. Выпадение одного из звеньев такого управляющего ансамбля может быть компенсировано оставшейся, что возможно лишь при условии общности принципов организации функционирования каждой их них. В основе управления гомеостазом лежат механизмы прямых и обратных связей, являющиеся принципом их функционирования.
Отмечающаяся в настоящее время тенденция развития хронических процессов, в большей степени зависит от реактивности организма, а не от активности резистентных микробов. При длительном, хроническом, осложненном варианте течения ИППП, нередко регистрируются значимые изменения в гуморальном, клеточном и/или фагоцитарном звеньях иммунитета, в регуляции полового цикла и коэффициентов соотношения некоторых половых гормонов. Они приводят к его разбалансировке и являются одним из моментов хронизации инфекционного процесса, приводящего к медленно развивающемуся воспалительному процессу, склонному к формированию серьезных осложнений. У больных ИППП, в особенности с наличием рецидива заболевания, необходимо учитывать состояние их гормонального профиля, так как воспаление, развивается, прежде всего, в органах репродуктивной системы, продуцирующих и регулирующих гормоны. Изменения в регуляции полового цикла и коэффициентов соотношения некоторых половых гормонов являются важным ориентиром в прогнозе излечения и полноценности реабилитации, а также может быть основанием для существенной коррекции лечения.
Это выдвигает настоятельную необходимость индивидуального изучения и оценки гормонального и иммунного статуса у больных и назначения обоснованной терапии. Управление гомеостазом имеет двоякое значение: во-первых, предупреждение клинически значимых осложнений (повышение профилактической направленности воспалительных реакций), во-вторых, купирование уже сформировавшихся патологических (воспалительных) процессов.
Варианты иммунореабилитации включают иммуноактиваторы, иммуномодуляторы, цитокины и интерфероны (беталейкин, виферон, имиквимод, левамизол, лейкинферон, метилурацил, неовир, нуклеинат натрия, пирогенал, полиоксидоний, реаферон), вакцины с иммуномодулирующими свойствами (солко-триховак).
Гормональная коррекция и восстановление межсистемных (иммуно-гормональных) взаимоотношений у женщин может осуществляться применением эстрогенов (микрофоллин, синэстрол), гестагенов (дюфастон, прегнин, норколут), оральных контрацептивов (антеовин, диане, марвелон, три-регол) и прочими гормонально-активными препаратами (кломифен-цитрат).
Пациентам с целью усиления секреции предстательной железы, улучшению её кровоснабжения и стимуляции в комплексную терапию включают умеренные дозы мужских половых гормонов (тестостерона).
Положительные результаты коррекции нарушений микроциркуляции и улучшения трофики тканей достигаются при использовании лекарственных препаратов (галидор, гепарин, детралекс, ксантинола никотинат, никотиновая кислота, пирацетам, трентал, теоникол, спленин, эскузан), биогенных стимуляторов (алоэ, АТФ, солкосерил, стекловидное тело, актовегин) и антигистаминных средств, снимающих спазм, периваскулярный отек, нормализующих микроциркуляторные процессы и устраняющие гипоксию тканей. По данным многочисленных исследований, в обеспечении качества защитно-приспособительных реакций важное значение имеет состояние микроциркуляции, определяющееся взаимодействием нервной системы и гуморальными факторами (Крылов Н.В., Соболева Т.М., 1995; Мчедлишвили Г.И., 1989, 1996). Во всех случаях воспаления, как правило, регистрируются состояния нарушения микроциркуляции, при которых в свою очередь отмечаются нарушения процессов генерации активных форм кислорода (АФК) клетками крови. При угнетении процессов генерации АФК нередко наблюдается сужение калибра микрососудов. Часто при этом определяется периваскулярный отек. При ускорении процессов генерации АФК имеет место расширение калибра микрососудов или увеличение числа функционирующих капилляров, часто отмечаются внутрисосудистые нарушения в виде сладж-феномена артериол и венул, микротромбы (Rubanui C.M., 1988; Searle N.R., Sahab P., 1992; Solodkov A.P.,1998). Осуществлять направленное влияние на свободнорадикальные реакции при лечении микроциркуляторных расстройств позволяет также назначение прямых естественных водо- и жирорастворимых первичных (ферментативных и неферментативных) и вторичных (витаминов, производных фенола, низкомолекулярных легкоокисляющихся соединений, транспортных белков) антиоксидантов (супероксид-дисмутаза, каталаза, убихинон Q10, ферритин, лактоферин, аскорбиновая кислота, витамины А, Е, К, Р, бета-каротин, альфа-токоферол, тироксин, мочевая кислота, билирубин, альбумин, липопротеиды высокой плотности, глутатион) и прооксидантов.
Перспективным для повышения эффективности лечения больных ИППП является использование протеолитических ферментов (калликреин, лидаза, лизоцим, папаин, рестриктаза, ронидаза, трипсин, химотрипсин, террилитин, полиэнзимные смеси и др.), пролонгированных протеолитических ферментов и иммобилизированных бактериальных протеиназ (лонгидаза, профезим, имозимаза), а также препаратов системной энзимотерапии (вобэнзим, вобэ-мугос, флогэнзим), которые, поддерживая физиологическое развитие воспаления, не позволяют ему перейти в патологическую форму. Формирование спаек в брюшной полости является этапом воспалительно-репаративной реакции на повреждение. Эта реакция осуществляется с помощью саморегулирующейся системы со стереотипной динамикой, причем она принципиально не зависит от типа повреждающего фактора (инфекция, вирус, экзо- или эндотоксины, циркуляторные нарушения и т.д.), хотя при этом и отмечаются некоторые её своеобразия. Целесообразность использования протеолитических ферментов и энзимов в комплексной терапии больных ИППП определяется важными их свойствами. Одним из них является повышение и сохранение в очагах воспаления базисных (антибактериальных препаратов). Также важен их фибринолитический, иммуномодулирующий и противоотечный эффекты. Отмечено достоверное повышение устойчивости тканей к метаболическому ацидозу. Кроме того, доказана их способность подавлять экспрессию цитокиновых рецепторов на «клетках мишенях», поддерживая тем самым их оптимальную концентрацию и являясь одним из регуляторных механизмов, противодействующих массовой реализации противовоспалительных эффектов цитокинов на системном уровне. Также следует отметить влияние энзимных препаратов на активность адгезионных молекул различных классов, которым также отводится важная роль в патогенезе многих ИППП.
Существенно улучшило эффективность лечения внедрение в последние годы в венерологическую практику новых групп нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов, цитостатиков, и особенно использование иммуноориентированной - цитокиновой терапии.
Важной составляющей патогенетической терапии больных ИППП являются физиотерапевтические методы, способствующие уменьшению болевого синдрома, облегчению выведения патологических секретов из очагов воспаления, значительному повышению концентрации антибиотиков в пораженных тканях, предупреждению формирования спаек. В процессе терапии и реабилитации больных целесообразно использование общего, сегментарно-рефлекторного или местного воздействия искусственных физических факторов (лазеро-, магнито-, оксигено-, ультразвуко-, электро-, термотерапии, массажа и т.д.).
Назначение витаминов при ИППП обычно обосновывают необходимостью: повышения сопротивляемости организма; влияния на функцию половых желез, в качестве коферментов половых гормонов (в частности, витаминов А, С и Е); создания антигистаминного и антибрадикининового эффектов; снижения воспалительного компонента влиянием их на сосудистую реактивность; предотвращения развития кандидоза.
Учитывая значимую корреляцию между диагностикой хронических, часто рецидивирующих, персистентных состояний и наличием дисбиотических процессов у больных ИППП необходимо составление для них диетических назначений с использованием растительных жиров, жиров животных (обитателей холодных морей) и других продуктов, содержащих остатки непредельных (низкоплавких) жирных кислот. Данная диета способствует снижению стабильности клеточных агрегатов, «разжижению» структуры мембран, делая их менее термодинамически стабильными и более легкому проникновению лекарственных препаратов в очаг воспаления. Кроме того, возможна более существенная коррекция дисбиозов, осуществляемая медикаментозными методами.
3. Необходимым видом лечения больных ИППП является реабилитационная терапия, назначаемая, как правило, после специфического и патогенетического лечения в зависимости от степени выраженности последствий воспалительного процесса.
Полноценной реабилитации больных, сохранению и восстановлению репродуктивного, сексуального, акушерского, гинекологического, урологического и общесоматического здоровья способствуют лечение природными факторами (бальнео,- климато- и пелоидотерапия), а также фитотерапия.
Физиотерапевтические методы с целью рассасывания спаек, сохранения и восстановления функциональной активности гонад используются также в реабилитационной терапии больных ИППП.
Кроме того, в программу реабилитации части больных ИППП показано включение их психологической адаптации.

Условия лечения больных ИППП

Перечисленные виды и методы лечения больных ИППП применяются в амбулаторно-поликлинических, стационарных (включая стационары дневного пребывания при больницах, дневные стационары при поликлиниках, стационары на дому) и санаторно-курортных условиях.
Больные с воспалительными процессами нижнего отдела мочеполового тракта острого, подострого и торпидного течения ИППП без осложнений получают лечение в основном в амбулаторно-поликлинических условиях и в виде исключения, в период острого или осложненного вариантов проявления заболевания – стационарно, и, как правило, кратковременно.
Больные ИППП с высоким риском распространения инфекции из нижних отделов мочеполовых путей, или четко установленными признаками поражения восходящих отделов урогенитального тракта получают лечение в зависимости от клиники заболевания и в амбулаторно-поликлинических и в стационарных условиях.
Больные ИППП после завершения специфического и патогенетического лечения, при включении в программу их реабилитации бальнео,- климато- и пелоидотерапии продолжают лечение в условиях соответствующих санаториев.
При выборе условий лечения больных ИППП врач должен учитывать также их индивидуальные особенности (беременность, возраст, сопутствующие заболевания и др.).

Принципы и технологии антибактериальной терапии

Современные подходы к консервативному лечению больных ИППП невозможно представить сегодня без антибактериальных и химиотерапевтических лекарственных препаратов существенно «изменяющих течение болезни».
Принципиальное отличие антибактериальной терапии от фармакотерапии других видов состоит в том, что она базируется не только на данных анамнеза, но и результатах микробиологических исследований. Следует максимально точно установить инфекционный индекс, верифицировав при этом, по возможности, всех возбудителей инфекционного процесса из группы ИППП, а также относящихся к резидентной флоре из максимального количества возможных очагов инфекции. Исследования с целью верификации инфекционного агента в ряде случаев целесообразно проводить и в процессе терапии и/или сразу по ее окончании, так как полученные результаты могут переориентировать режимность проведения как специфической, так и патогенетической терапии.
Проблема рациональной антибиотикотерапии больных ИППП остается актуальной до настоящего времени. Это связано со следующими основными причинами:
- с огромным количеством существующих и вновь создаваемых антибактериальных препаратов (более шести тысяч наименований, имеющихся на сегодняшний день);
- с постоянно изменяющейся структурой возбудителей инфекционных заболеваний с наличием микробных ассоциаций в виде аэробной, анаэробной и атипичной флоры;
- с неуклонно нарастающей резистентности микроорганизмов, которая рассматривается в некоторых странах как угроза национальной безопасности.
Выбор препарата из группы антибиотиков, на основании представленных в литературе исследований (Навашин С.М., Навашин П.С., 1990; Сазыкин Ю.О., 1990; Руднов В.А., 1996; Яковлев С.В., 1996; Абдуллин И.М. и соавт., 1997; Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., 2000; Белобородова Н.В., Богданов М.Б., Черненькая Т.В., 2000), должно сопровождаться решением следующих задач:
- выбор оптимального препарата;
- назначение моно- или комбинированной терапии;
- определение длительности антибиотикотерапии;
- установление пути введения и режимов назначения препаратов;
- мониторинга переносимости для своевременного перехода в случае необходимости на другой антибиотик (вариант противомикробной терапии).
1. Выбор антибактериального препарата должен проводиться с учетом конкретных критериев, являющихся основанием определения для каждой из ИППП стартовых, альтернативных и резервных антибактериальных средств.
1.1. Выбор антибактериального препарата может быть эмпирическим или адаптированным с учетом результатов антибиотикограммы. При выборе антибактериального препарата необходимо исследовать чувствительность выделенной микрофлоры, устойчивость которой повсеместно возрастает, в том числе сразу к нескольким препаратам (ВОЗ, 1999). Установлено, что выбор противомикробного препарата при участии бактериолога во много раз более точен, чем сделанный только клиницистом (Анкирская А.С., 2001).
1.2. Критерием выбора антибактериального препарата являются также его фармакологические характеристики, в первую очередь, в плане возможности обеспечить в очаге воспаления концентрацию достаточную для подавления роста и размножения микроорганизма с учетом наличия и труднодоступных очагов инфекции.
1.3. При выборе антибактериального препарата необходимо учитывать и современные особенности клинического патоморфоза ИППП. Так в последнее время все большее значение приобретают не моно-, а микстинфекции. Классический постулат «один микроб – одно заболевание» не является характерным для современной клинической практики. Наиболее часто ИППП протекают как:
- смешанная инфекция (заболевание, вызванное одновременно двумя или более возбудителями, при этом роль того или иного микробного агента в развитии заболевания определить достаточно сложно).
- сочетанная инфекция (последовательное развитие двух или более инфекционных болезней, причем их максимальные проявления могут наблюдаться как в одном, так и в разных органах (Серов В.В., 1995).
1.4. Критерием выбора антибактериального препарата может стать его меньшая, по сравнению с другим, сравнимым по эффективности, токсичность.
1.5. Критерием выбора антибактериального препарата являются также индивидуальные особенности больных ИППП (непереносимость препарата, беременность, лактация, возраст, сопутствующие заболевания) и их предпочтения (нежелание принимать препарат несколько раз в день, негативное отношение к инъекционному способу его введения).
1.6. В плоскости экологических проблем предпочтительным является выбор антибактериальных препаратов узкого спектра действия, поскольку они обладают минимальной способностью индуцировать появление мультирезистентных штаммов микроорганизмов.
1.7. Немаловажными являются и экономические критерии выбора антибактериального препарата с учетом соотношения эффективность/стоимость.
1.8. Для клинической практики нередкой ситуацией является необходимость замены врачом антибактериального препарата (повторного его выбора) в связи с рецидивом ИППП.
В данной ситуации важным является исключение следующих возможных причин рецидивов у больных ИППП: дефектов обследования (отсутствие определения полного спектра возбудителей ИППП и их чувствительности к антибактериальным препаратам; не полное определение всех очагов поражения, в особенности, подверженных фиброзным превращениям) и дефектов лечения больных (отсутствие лечения в период активации воспалительного процесса; нарушение пациентами режима временного полового покоя и режима приема препаратов; асинхронное лечение половых партнеров; не соблюдение хронобиологического подхода к лечению, учитывающего возможность эстрадиол/прогестероновой чувствительности половой системы женщин, определяющей уровень колонизации некоторыми гормонозависимыми микроорганизмами). Профилактика рецидивов у больных ИППП достигается мониторингом объективных показателей, характеризующих состояние и функциональную активность органов и систем, вовлеченных в воспалительный процесс урогенитального тракта. При этом содержательный эквивалент понятия «критерии излеченности» для больных ИППП, кроме констатации этиологического излечения должен включать данные об исходном и достигнутом анатомо-функциональном состоянии органов урогенитального тракта пациентов.
Основания для принятия решения о выборе конкретного антибактериального препарата могут находиться также в доступных врачу информационных ресурсах (Библиотека Кокрановского сотрудничества, Фармакопея США, Британский национальный формуляр, Британская фармакопея, веб-сайты ВОЗ, Medline, Embase, Scisearch, Best Evidence и др.) и официальных изданиях («Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система)», «Клинические рекомендации для практикующих врачей, основанные на доказательной медицине», «Доказательная медицина. Ежегодный справочник»).
2. Монотерапия назначается, как правило, в случае острого (первого) эпизода ИППП и неосложненного варианта течения заболевания. Комбинированная терапия назначается, в основном, при микстинфекции (смешанной или сочетанной) позволяет расширить антимикробный спектр, воздействовать на ассоциативную флору, снизить риск селекции резистентных штаммов, потенцировать бактериостатический или бактерицидный эффекты, а также в случае рецидива ИППП. Синергизм наблюдается практически всегда при сочетании двух антибактериальных препаратов с бактерицидным типом действия из разных групп и обладающих различным механизмом воздействия на микробную клетку.
3. Длительность антибиотикотерапии зависит от индивидуальных особенностей конкретного антибактериального препарата; характеристики возбудителя (ей), участвующего в воспалении; возможностей адресной доставки препарата; скорости исчезновения признаков воспаления; улучшения общего состояния и регресса локальной симптоматики, а также преморбидного фона и других условий.
4. Лекарственные режимы назначения антибактериальных препаратов и пути их введения могут быть следующими:
- однократное введение лекарственного препарата. Выбор между однократными и многоразовыми методиками лечения осуществляется врачом на основании следующих критериев: степень тяжести и продолжительность течения заболевания, наличие осложнений, риск несоблюдения пациентом врачебных рекомендаций, социальная адаптированность пациентов;
- параллельное использование двух антибактериальных препаратов;
- курсовое введение антибактериальных препаратов при использовании средств, требующих проведение перерывов в лечении;
- этапное введение в случае микстинфекции антибактериальных препаратов разных групп, оказывающих избирательное действие на различных возбудителей ИППП;
- циклическое (несколькими турами) введение антибактериальных препаратов с различной длительностью каждого из них;
- различными комбинациями способов применения одного антибактериального препарата («ступенчатая» терапия внутривенным, эндолимфатическим, субэндометральным, внутримышечным введениями с переходом на пероральный прием).

Требования к антибактериальным препаратам для лечения больных ИППП

- Эффективность не менее 95%
- Низкая цена
- Низкая токсичность и хорошая переносимость
- Медленное наступление устойчивости
- Однократность дозы
- Пероральный прием
- Возможность использования во время беременности лактации
- Безопасность для лечения детей

Докторам, занимающимся ведением пациентов с различными ИППП, регистрируемыми у них в моно- или в сочетанном варианте, предлагаются для использования, разработанные рекомендуемые или альтернативные схемы лечения, что значимо облегчает составление для них терапевтического протокола. Рассчитывать на положительный исход терапии следует только в том случае, если:
- учтен весь комплекс патологических изменений в органах репродукции;
- выявлены все возможные очаги поражения;
- определено состояние защитных сил организма;
- обеспечен дифференцированный подход к лечению;
- осуществлена преемственность терапевтических мероприятий, проводимых врачами дерматовенерологами и другими смежными специалистами.
В настоящее время «управление болезнью» предусматривает обязательное наличие информационной (диагностической) базы данных, достаточной для формирования единой (бесшовной) терапевтической системы с целью оптимальной регламентации объема, содержания и этапности лечебных и реабилитационных технологий.

Заключительный клинический диагноз для больного ИППП должен формулироваться по единым принципам, в терминах, соответствующих МКБ-10 и в обязательном порядке объединяющих клинические, лабораторные и инструментальные данные, которые укладываются в следующие рубрики:
- основное заболевание,
- фоновые заболевания,
- осложнение основного заболевания,
- сопутствующие заболевания.
Применительно к длительно протекающим ИППП, управление ими определяется, по нашему мнению, реализацией единой терапевтической стратегии, учитывающей нозологические, внутринозологические и синдромальные диагнозы и включающей определенную (специфическую), патогенетическую, профилактическую (вторичную и третичную) и реабилитационную терапию. Кроме того, нам представляется важным обеспечение индикативного характера управления, что достигается мониторингом объективных показателей, характеризующих состояние и функциональную активность органов урогенитального тракта, а также – иммунной и гормональной систем пациентов в процессе их терапии. Законченный характер управление длительно протекающими ИППП приобретает при учете качества жизни пациентов и использовании технологий прогнозирование результата их терапии.

Лечение больных урогенитальным хламидиозом (УГХ)

На настоящий период управление инфекцией бактериальной этиологии может быть представлено в виде трех составляющих:
- воздействие на возбудителя (этиотропная терапия);
- влияние на пути распространения инфекции (эффективность 30 - 40%);
- воздействие на восприимчивый организм (влияние на состояние защитных механизмов организма в варианте иммунотерапии в свете современных взглядов с использованием современных препаратов).

Комплексная терапия больных УГХ включает:
- Антибактериальные препараты
- Иммуномодулирующие средства
- Энзимы
- Протеолитические ферменты
- Антиоксиданты и их синергисты
- Витамины
- Адаптогены
- Физиотерапию
Выбор и составление алгоритма назначения, препаратов из представленных выше групп, осуществляются в зависимости от диагноза, сформулированного в соответствии с действующей международной статистической классификацией болезней Х пересмотра (МКБ 10) по разделу ЗППП, которая выделяет следующие заболевания хламидийной этиологии:
А 55 Хламидийная лимфогранулема (венерическая)
Климатический или тропический бубон
Болезнь Дюрана-Никола-Фавре
Эстиомен
Паховая лимфогранулема
А 56 Другие хламидийные болезни, передающиеся половым путем
Включено: болезни, передающиеся половым путем, вызванные Chlamydia trachomatis
А 56.0 Хламидийные инфекции нижних отделов мочеполового тракта
Хламидийный:
- цервицит
- цистит
- уретрит
- вульвовагинит
А 56.1 Хламидийные инфекции органов малого таза и других мочеполовых органов
Хламидийный (ые):
- эпидидимит
- воспалительные заболевания органов малого таза
- орхит
А 56.2 Хламидийная инфекция мочеполового тракта неуточненная
А 56.3 Хламидийная инфекция аноректальной области
А 56.4 Хламидийный фарингит
А 56.8 Хламидийные инфекции, передающиеся половым путем, другой локализации

Лекарственными препаратами, существенно «изменяющими течение болезни», при наличии любого варианта хламидийной инфекции естественно являются антибактериальные. Используя ключевые слова «Chlamydia trachomatis» и «лечение», определены наиболее эффективные антибактериальные препараты, представленные в отечественной и зарубежной литературе. Базисными являются антибиотики, прежде всего, на следующих их свойствах: способности к внутриклеточной локализации, отличной тканевой биодоступности, длительным периодом полувыведения, способностью оказывать бактериоцидное действие, улучшенными фармакокинетическими и химиотерапевтическими свойствами за счет усиления внутриклеточного киллинга микроорганизмов, стимуляцию дыхательного взрыва в нейтрофилах и синтеза антител классов Ig G и Ig M, а, следовательно, существенного положительного вклада в процесс лечения больных.

Основные антибактериальные препараты, используемые для лечения больных УГХ

Тетрациклины
Доксициклин (юнидокс солютаб, вибрамицин) – 100 мг х 2 раза внутрь
Метациклин (рондомицин) 600 – 1200 мг/сут внутрь
Окси-, хлортетрациклин - 500 мг х 4 раза (2000 мг/сут) внутрь

Макролиды
Азитромицин (сумамед)– по 1 г в 1 и на 7 и 14 дни приема препарата
перорально и/ или внутривенно – вариант пульс-терапии
Джозамицин (вильпрафен) по 500 мг х 2 раза в день внутрь
Спирамицин (ровамицин) по 3 млн ед. х 3 раза (9 г/сут) - внутрь;
1,5 млн ед./сут – лимфотропно (12 – 15 инъекций)
Рокситромицин (рулид) 150 мг х 2 раза внутрь
Кларитромицин (клацид) 500 мг/сут внутрь
Эритромицин - основание 500 мг х 4 раза внутрь

Рифампицины-ансамицины
Рифампицин (бенемицин) 600 – 900 мг/сут внутрь
Рифогал 250 мг/сут - лимфотропно(12 – 15 инъекций)

Фторхинолоны
Офлоксин (таривид) 800 мг/сут внутрь
Спарфло 400 мг/сут в 1-2 дни и по 200 мг/сут в последующие дни внутрь

Длительность терапии при свежем инфекционном процессе составляет 7 – 10 дней, осложненном, хроническом - 21 день. Полная ликвидация хламидий зависит от: продолжительности лечения, дозы антибиотика, стадии цикла развития, во время которого на хламидии воздействуют антибиотики, а также от сопутствующих возбудителей.
В практике лечения больных УГХ из указанных выше антибактериальных средств наиболее часто используются макролиды и тетрациклины.
Макролиды относятся к «тканевым антибиотикам», то есть при распределении в организме они накапливаются преимущественно в тех органах и тканях, где имеется воспаление, создавая там высокие концентрации препарата. Ренессанс макролидов наступил с начала 80-х годов 20 века. Он связан с появлением нового, второго (15 и 16- членных) поколения антибиотиков этой группы: полусинтетических – азалидов и природного – джозамицина. Эти макролиды наряду с противомикробным эффектом обладают умеренной противовоспалительной активностью. Активизируя клетки макрофагального ряда, они способны проникать в них и при миграции фагоцитирующих клеток в очаг воспаления поступать туда вместе с ними. Кроме того, наличие пролонгированной фармакокинетики, возможность длительного сохранения высоких тканевых концентраций, позволяет значимо сократить кратность приема препарата (от 1 до 2 раз в сутки или использования в варианте пульс-терапии в режиме 1 раза в 7 дней) и уменьшить длительность курса терапии. При этом резистентность традиционно чувствительных к макролидам возбудителей довольно низкая и развивается медленно в отличие от резистентности к фторхинолонам и рифампицину.
В настоящее время лечение пациентов, страдающих урогенитальным хламидиозом, представляет собой значительные трудности, что связано, прежде всего, с наличием особенностей современного течения данного инфекционного процесса. Их игнорирование нередко приводит к росту числа неудач терапии пациентов, бессимптомного носительства и диагностических ошибок. По данным литературы количество рецидивов болезни регистрируется от 0,8 – 2% до 50% и даже в ряде случаев до 80%, в среднем составляя 17 – 40%.

Причинами рецидива УГХ на настоящий период, на наш взгляд, могут быть следующие факторы:
- наличие клинико-диагностического патоморфоза УГХ;
- отсутствие возможностей и/или желания в проведении исследований с целью определения полного спектра возбудителей, участников воспаления урогенитального тракта у больных, что приводит к задержке формирования адекватного диагноза;
- отсутствие учета всех возможных очагов поражения урогенитального тракта;
- асинхронное лечение половых партнеров;
- нарушение ритма и режимов приема лекарственных препаратов;
- несоблюдение режима временного полового покоя в период и сразу после завершения курса лечения;
- отсутствие хронобиологического подхода к проведению лечебных мероприятий, учитывающего возможность иммуно-гормональной (эстрадиол/прогестероновой и иммунной) чувствительности половой системы женщин, определяющей также и уровень колонизации некоторыми иммуно-гормонозависимыми микроорганизмами к которым относятся и хламидии;
- отсутствие терапевтических мероприятий в период активации воспалительного процесса сразу после установления его этиологии (по различным причинам);
- наличие условий для формирования состояния персистенции («персистенция» от лат. Persistere – сопротивляться, оставаться, упорствовать), трактуемого в настоящее время как наличие совокупности причин, способствующих выживанию микроорганизмов благодаря их устойчивости к факторам агрессии окружающей среды, включая устойчивость к защитным механизмам хозяина, возможности консервации своего репродуктивного цикла и создания оптимальных условий существования своему виду в занимаемой экологической нише, с последующей реверсией в классические активные особи;
- недостаточная резорбция антибактераильных препаратов в организме и/или инактивация их сопутствующей смешанной микрофлорой
- устойчивость возбудителей ИППП (в частности хламидий) к используемым антибактериальным препаратам?
- нерационально используемый алгоритм антимикробных (базисных) препаратов по отношению к патогенетической терапии;
- неполноценное использование ресурса патогенетической терапии;
- недостаточный акцент на основной причине персистенции (пробел в назначении иммунокоррегирующей терапии);
- недооценка наличия осложняющих факторов;
- наличие условий, при которых формируются недренируемые, очаги инфекции.

Одну из причин рецидивов болезни – патоморфоз можно представить в виде клинического и диагностического следующим образом:
Признаками клинического патоморфоза хламидийной инфекции (характерные также и для других ИППП) на настоящий период могут быть:
1. Удлинение инкубационного периода (с 7 – 14 - 30 до 30 - 60 дней).
2. Увеличение длительности инфицированности организма больных (за счет: мягкого клинического течения при отсутствии жалоб больных вначале заболевания; длительного промежутка времени формирования синдромной патологии; долгого диагностического маршрута пациентов; нередких случаев состояний персистенции, а также рецидивов и реинфекций).
3. Преобладание подострого, торпидного, асимптомного (субклинического) и атипичного вариантов течения хламидиоза, наблюдаемое в 75 – 95 % случаев.
4. Увеличение случаев персистентных и инаппарантных состояний при хламидиозе, при которых макро- и микроорганизм не могут быстро и точно определить свои взаимоотношения.
Состояние персистенции (как, впрочем, и инаппарации) расценивается как феномен временного динамического равновесия между микроорганизмом (-ами), с одной стороны, и факторами иммунитета макроорганизма – с другой, при котором инфекционный агент способен, а потенциально больной человек позволяет пребывать паразитам в неактивном состоянии неопределенно длительное время. При этом точно определить время такого видимого благополучия не представляется возможным. Проблема персистенции наиболее актуальна именно для хламидийной инфекции.
5. Стирание грани между классическими клиническими проявлениями ИППП, в том числе, определяемой при хламидиозе, как неспецифическое воспаление.
6. Учащение случаев реверсии клинических признаков («клинической маскировки») ИППП.
7. Увеличение случаев многоочаговости поражения.
8. Сочетание мягкого клинического течения ИППП с поражением восходящих отделов полового тракта. Факторы, вызывающие восходящее распространение микроорганизмов (ВЗОМТ) реализуются в настоящее время все чаще. Они определяются как:
- социальные (обусловленные хроническими стрессовыми ситуациями, низким уровнем жизни, недостаточным и нерациональным питанием, хроническим алкоголизмом, наркоманией);
- поведенческие (определяющие некоторые особенности сексуальной жизни, связанные с ранним началом половой жизни, частой сменой половых контактов, высокой частотой половых контактов, половыми сношениями во время menses);
- генитальные (связанные с длительностью присутствия возбудителя в организме; одновременным присутствием нескольких возбудителей и/или резидентной флоры; повторным инфицированием или рецидивами; изменением гормонального фона, в результате которого отмечается наличие цервикальной эктопии и/или повышение проницаемости цервикальной слизи; подавление нормальных факторов защиты; проведением манипуляций, связанных с использованием инструментария в диагностических или лечебных целях, при которых усиливается риск колонизации урогенитального тракта различными микроорганизмами);
- генетические, обусловливающие наличие индивидуального комплекса гистосовместимости, контролируемое генотипом HLA класса U и определяющее восприимчивость к инфекции, вызванной C.trachomatis, а также присутствие антигена HLA-A31, коррелируемое с повышенным риском ВЗОМТ;
- общесоматические.
9. Учащение случаев осложненного течения хламидиоза (а также и других ИППП) с формированием комплекса патологических симптомов и/или синдромов.

Из диагностических аспектов эволюции ИППП, в том числе хламидиоза, на наш взгляд, следует выделить:
1. Изменение этиологической структуры и рангового ряда ИППП (с более частой регистрацией хламидийной, микоплазменной, вирусной патологии и состояния бактериального вагиноза, в сравнении с гонорейно - трихомонадной, превалирующей в 70 – 80 годах 20 столетия).
2. Рост инфекционного индекса с 2 – 3 до 5 – 7 инфекций, регистрируемых друг за другом или одновременно у одного пациента (в 65 % и более случае).
3. Учащение случаев микстинфекции, приводящих к интерферирующей синтропии. Об этом свидетельствует преобладание осложненных вариантов течения инфекций с поражением восходящих отделов системы органов репродукции и урологического тракта. В связи с этим все чаще возникает необходимость использования большего объема и видов диагностических и лечебных этапов реабилитации пациенток.
4. Учащение случаев феномена поэтапного дебютирования урогенитальных инфекций у больных с хроническим течением ИППП в процессе их активного обследования и терапии.
5. Учащение случаев сочетаний бактериальной и вирусной природы возбудителей, а также их в комбинации с C. albicans
6. Увеличение случаев многоочаговости поражения с одновременной регистрацией возбудителей различных ИППП в нескольких локализациях. Наличие неоднородного состава возбудителей, верифицируемых в нижнем и восходящем путях урогенитального тракта.
7. Возможность существования возбудителя в нескольких формах, (например, хламидии в вариантах: элементарного тельца (ЭТ), внутриклеточного элементарного тельца (ВЭТ), переходного тельца (ПТ), ретикулярного тельца (РТ), зрелого ретикулярного тельца (ЗРТ), персистентного тельца (ПТ), критического тельца (КТ). Это способствует его выживанию в период антибиотикотерапии, так не все формы могут быть уничтожены в период её проведения.
8. Феномен эмерджентных или «вновь возникающих старых инфекций» (нередко в качественно новом варианте). Так, в начале 20 века в России регистрировалась эпидемия хламидиоза в варианте офтальмопатологии с частой потерей зрения. В конце 20 начале 21 веков хламидиоз преобладает в варианте урогенитальной формы.
9. Появление и все более частое выявление новых инфекционных болезней (кампилобактериоз) в виде моноинфекции или в сочетании с различными ИППП.

Перечисленные признаки клинического и диагностического патоморфоза ИППП и, в частности, хламидиоза, по нашему мнению, необходимо обязательно учитывать при составлении терапевтического протокола, так как некоторые существенные дополнения, а также видоизменения алгоритма (этапности, очередности) осуществления рекомендуемых мероприятий будут возможны только после проведения полноценной диагностики с формированием полного диагноза. В связи с этим мы хотим напомнить, что ДИАГНОЗ – одно из самых сложных, важных и ценных, что имеется в медицине. Всякая болезнь становится конкретным и осознанным понятием, состоянием и объектом для действий только тогда, когда она обнаружена, идентифицирована, дифференцирована, обоснована и доказана. При этом каждый информационный шаг, и не важно, каким он будет (коротким или длинным), формирует вполне определенное «имя болезни».
Определение конкретной и максимально детализированной цели, то есть установление наиболее подробного диагноза, является центральным, осевым моментом в составлении терапевтического протокола и более достоверно приближает к назначению адекватной терапии. Если делать акцент на антибактериальной терапии, то при этом формируется более четкое осознание и обоснование в необходимости назначения разовых, суточных и курсовых доз. Кроме того, четко определяется позиция в отношении обоснования или отрицания необходимости назначения патогенетической терапии, а также её объема и этапности. Только в этом случае мы будем способны к тому, чтобы иметь реальную возможность к управлению заболеванием.
Таким образом, компоненты управления болезнью складываются из:
- накопления и анализа информационной базы (данных) знаний, полученных о больном в результате его многопланового обследования;
- определения оптимального терапевтического маршрута пациента, регламентации объема, содержания и этапности лечебных и реабилитационных технологий;
- объединения в единой (бесшовной) системе усилий и возможностей различных специалистов (дерматовенерологов, акушеров-гинекологов, урологов, клинических микробиологов, клинических фармакологов, иммунологов и других).

Проблема результативности терапии при лечении, и, в особенности, хронического хламидиоза остается весьма актуальной для практического врача до настоящего времени. Эта патология признается одной из самых сложных для антимикробного этиологического излечения. В связи с этим, обсуждение дифференцированного подхода как к режимам базисной (антимикробной) терапии, так и патогенетической целесообразно продолжать.
Существующие предложения по модификации терапии ИППП можно представить двумя позициями:
1. Изменить существующие дозы и схемы лечения, расширить спектр антибактериальных средств, одновременно назначать 2–3 антибактериальных препарата.
2. Использовать дополнительные препараты, «усиливающие» действие антибактериальных (иммуномодуляторы, системные ферменты, витамины, стимуляторы капиллярного и венозного кровообращения, антиоксиданты, иммуно-рецептивные стимуляторы и так далее).

Известно, что особенности жизненного цикла хламидий и адекватность иммунного ответа организма, собственно говоря, и определяют характер течения инфекционного процесса.
Наличие двух основных форм жизни (элементарных и ретикулярных телец) позволяет хламидиям адаптироваться к условиям существования как внутри, так и вне клетки. Совокупность двух фаз (внутриклеточного развития и внеклеточного существования) и является основой жизненного цикла хламидий, который проходит несколько стадий:
- во входных воротах (эпителии уретры, цервикального канала, конъюнктивы) осуществляется фагоцитоз элементарных телец макрофагами с образованием фагосомы; - хламидии обладают свойством ингибировать слияние лизосомы и фагосомы, что приводит к развитию незавершенного фагоцитоза;
- элементарные тельца трансформируются в основном в переходные, а затем в ретикулярные тельца;
- далее начинается процесс бинарного деления ретикулярных телец;
- следующим этапом клетка заполняется новыми генерациями элементарных телец с последующим её разрушением и выходом во внеклеточное пространство элементарных и ретикулярных телец;
- затем происходит заражение хламидиями новых эпителиальных клеток в результате чего осуществляется метастазирование инфекции в циркулирующих фагоцитах и инфицирование тканей-мишеней (уретры, цервикального канала, маточных труб, конъюнктивы).

Установлено, что внутриклеточный цикл развития хламидий длится от 36 до 72 часов. Вместе с тем, при определенных условиях он может значимо удлиняться до нескольких дней и даже месяцев. Причинами такого состояния, определяемого как персистентное, при котором микроорганизм не стремится к активной презентации, к развитию активного воспалительного процесса, что и способствует его длительному сохранению с одной стороны и сохранению его жизненной сферы (то есть собственно организма больного) с дугой, которая находится в состоянии временного покоя и не подвергается при этом терапии, и не пытаясь освободиться от возбудителя, являются, прежде всего, низкий уровень гамма-интерферона, неадекватная терапия, недостаточный иммунный ответ, образование L–форм. Последние являются слабыми антигенами, могут длительно находиться внутри клеток, при делении передаются дочерним клеткам, тем самым способствуя персистенции возбудителя и хроническому течению процесса. Под воздействием ряда факторов L–формы могут вновь переходить в активную фазу и продолжать размножение. Смена активной и пассивной фаз метаболической активности микроорганизма приводит к поддержанию хронического воспалительного процесса и обусловливает трудности терапии больных хронической хламидийной инфекцией.

Известно, что иммунный ответ на Ch. trachomatis характеризуется развитием клеточных и гуморальных иммунных реакций, механизм регуляции которых связан с продукцией цитокинов Т-хелперами 1-го типа (Тх-1) и Т-хелперами 2-го типа (Тх-2).
В условиях адекватного иммунного ответа включается первая линия защиты и происходит активация макрофагов, локальное образование IgA, выработка антител классов IgM и IgG против хламидийного липополисахарида, который является родоспецифическим антигеном, и против основного белка наружной мембраны, являющегося видоспецифическим антигеном, что в итоге приводит к эрадикации возбудителя и выздоровлению. Кроме того, макрофаги выделяют цитокины, активирующие неспецифические факторы резистентности – нейтрофилы, моноциты/макрофаги, NK-клетки.
Причинами развития аутоагрессии, которая нередко наблюдается у пациенток, имеющих обострение воспалительного заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ), ассоциированного с хронической хламидийной инфекцией, служат:
- дисбаланс иммунорегуляторного индекса (как в сторону повышения количества Т-хелперов, так и в сторону повышения количества Т-киллеров);
- значительное снижение относительного и абсолютного количества В-лимфоцитов;
- уменьшение количества естественных киллеров - NK-клеток (CD 16);
- гиперпродукция сывороточного IgA, являющегося основным иммунологическим маркером персистенции хламидий.
Причины персистенции хламидий различны и многообразны. Персистентные формы микроорганизмов могут образовываться в результате, и прежде всего, при низких концентрациях гамма интерферона, являющихся главным условием персистенции. В результате исследований было установлено, что высокие дозы гамма интерферона полностью ингибируют рост хламидий, а при низких, наоборот, наблюдается стимуляция развития морфологически аберрантных форм включений. В эксперименте доказано, что изменения концентрации гамма интерферона приводит либо к состоянию персистенции, либо к реактивации воспалительного процесса. Механизм действия гамма интерферона связан со стимуляцией функциональной активности макрофагов, прежде всего, усилением переваривающей способности фагоцитирующих клеток и завершением процесса фагоцитоза и литического расщепления хламидий. Следовательно, уровень гамма интерферона один из ключевых звеньев, определяющих характер течения инфекционного процесса.
Также существенным является наличие дефицита для жизнедеятельности хламидий некоторых питательных веществ, а именно: незаменимых аминокислот (триптофана, L-изолейцина, цистеин, валина), а также ионов кальция и других регуляторов клеточного метаболизма. Важную роль играет дефицит цГМФ при высоком количестве цАМФ. Кроме того, в качестве маркера персистенции рассматривают ФНО–альфа, который блокирует репродукцию внутриклеточных микроорганизмов, путем усиления экспрессии мембранных белков клеток и активации завершенности фагоцитоза.

В результате этих нарушений хламидии в полной степени не распознаются и не элиминируются из организма. Это приводит к развитию хронической генерализованной персистирующей инфекции, выработке перекрестно реагирующих антител к антигенам хламидий, что преимущественно реализуется у женщин с наличием комплекса HLA-A31 и HLA B27. Данный иммунный ответ обычно трактуют как реакцию гиперчувствительности замедленного типа. В итоге развития аутоиммунных реакций происходят серьезные деструктивные поражения собственных тканей, как правило, с развитием фиброза, образованием рубцов в тазовой области, деформацией суставов и фасций при инфекциях, обусловленных сероварами Д - К Ch. trachomatis.

Характер изменения гормональной регуляции продолжает изучаться, но в основном в настоящее время он представлен четырьмя типами.
Иммунный статус пациенток с гиперэстрогенией характеризуется состоянием иммуносупрессии, снижением активности натуральных киллеров.
При состоянии ановуляции для иммунного статуса больных также характерно увеличение содержания CD8+ Т-лимфоцитов, отмечено снижение иммунорегуляторного индекса, уровня CD18, ФАН и некоторое повышение активности натуральных киллеров.
На фоне НЛФ (недостаточности лютеиновой фазы), при ослабленном влиянии прогестерона, у пациенток, наряду с увеличением числа CD8+ Т-лимфоцитов и снижением иммунорегуляторного индекса, наблюдается снижение концентрации CD4- и CD18-лимфоцитов.
При сохраненном овуляторном цикле у пациенток отмечается наименьшее, по сравнению с другими гормональными типами, супрессорное влияние, приближение к физиологическому показателю иммунорегуляторного индекса, усиление активности натуральных киллеров, CD18-лимфоцитов и ФАН, а также повышение сывороточного IgG.

Таким образом, в результате патогенного воздействия хламидий у больных чаще всего развиваются:
- нарушения иммуно-гормональной регуляции органов системы репродукции (с наличием гамма интерферонового блока и гипер-, гипо- или ановуляторных гормональных циклов у пациенток);
- морфофункциональные изменения в тканях (фиброз, склероз, спаечный процесс в полости малого таза).

В заключение хотелось бы отметить, что у пациенток, больных УГХ в варианте первично торпидного, хронического течения, при подозрении на наличие состояния персистенции, особенно из числа не реализовавших репродуктивную функцию, целесообразно проведение углубленного исследования их иммунного статуса. Помимо обследования в соответствии со стандартами диагностики и лечения основного заболевания, в обязательное лабораторное обследование рекомендуется включать определение: общего числа лейкоцитов, лимфоцитов, субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса, уровня иммуноглобулинов А, М, G, секреторного иммуноглобулина А, интерлейкинового статуса (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8), уровня ИФ-гамма, ФНО-альфа, фагоцитоза. Перечень показателей, необходимых для подбора индивидуально обоснованной терапии может быть расширенным или минимальным, что будет зависеть от возможностей лечебно-диагностического центра и/или материальных возможностей пациентов. Целесообразен также мониторинг выявленных нарушений в динамике после курса терапии.
Следующим, не менее важным, моментом на который следует обращать пристальное внимание – вероятность формирования спаечных процессов, как результата воспаления.
Контроль вышеуказанных состояний, по-видимому, и должен лечь в основу формирования индивидуальных программ коррекции в разделе патогенетической терапии для больных УГХ.
Полноценность эрадикации хламидий, кроме продолжительности лечения антибиотико- и химиопрепаратами, их дозировки, стадии цикла развития, во время которого они воздействуют на возбудителя, зависит также и от наличия сопутствующих инфекционных агентов и количества участников воспаления. Именно смешанная инфекция нередко определяет длительность, а значит хронизацию процесса, ослабление тканевого, местного иммунитета, а, следовательно, значимо чаще реализуемый дефект тканей с развитием ВЗОМТ. У больных с высоким инфекционным индексом отмечается снижение показателей иммунитета в связи со значимым изменением соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов, как правило, регистрируется снижение В-лимфоцитов и нарастание уровня ЦИК. Микробы-ассоцианты значимо усиливают процессы адгезии, а также способность к адсорбции на своей поверхности бактерий, вирусов за счет создания рецептивных полей на поверхности эпителиоцитов и из-за связи с фимбриями клеток, что в свою очередь затрудняет фагоцитоз. При смешанных инфекциях чаще нарушаются механизмы межклеточного взаимодействия (изменяется характер зарядов и состояния биопленки, покрывающей клетку) и создаются условия, при которых мишень открыта для микробных бактериоцинов. Более важным при этом становится и уровень эстрогенов и гестагенов, регулирующих состояние генеративных органов и существенно влияющих на процессы адгезии клеток через их рецепторы.
Таким образом, у пациенток, имеющих различные сочетания ИППП, следует ожидать более существенных изменений в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы. Следовательно, необходимость в иммунной коррекции не менее актуальна.
Длительное течение хламидийной инфекции и тенденция к асимптоматическому прогрессированию, присутствие других патогенов создают условия для неполной ликвидации агента, даже, несмотря на правильно выбранную стратегию антимикробной терапии.
Существуют мнения, что раннее начало лечения больных УГХ эффективно. Тогда как антибиотикотерапия в период хронической фазы заболевания, как правило, дает лишь незначительные результаты.
Есть несколько причин для предположения, что персистирующие хламидии не реагируют на антибиотики таким же образом, как нормально развивающиеся формы.
Во-первых, персистирующие хламидии могут иметь сниженное количество МОМР. МОМР действуют не только на антиген, по-видимому, стимулируя протективный иммунитет, но также функционирует как порин. В отсутствии МОМР большие гидрофильные молекулы, включая также многие антибиотики, могут не транспортироваться внутрь хламидий. Однако и на сегодняшний день нет 100% доказательств, что именно МОМР функционирует в качестве переносчика антимикробных агентов.
Во-вторых, поскольку персистенция является ответом на стресс, который у других бактерий, как известно, индуцирует фенотипическую резистентность к антибиотикам, то можно было бы допустить, что персистирующие хламидии менее чувствительны к антибиотикам, чем нормально растущие микроорганизмы.
В-третьих, даже в присутствии высоких концентраций антибиотика наблюдали полное морфологическое сходство с персистирующей формой хламидий.
В настоящее время продолжается фиксация новых важных фактов о взаимодействии регулирующих гомеостаз систем. Однако их эпицентр все четче смещается в область иммунологии.
Важное место в комплексной терапии больных, имеющих урогенитальный хламидиоз в варианте хронического осложненного или первично хронического, должно принадлежать иммунотерапии.
Прогресс в лечении больных урогенитальным хламидиозом заключается в использовании принципиально новой «биологической» лечебной стратегии, основанной на концепции ведущей роли провоспалительных цитокинов в патогенезе заболевания.
Представленные данные должны оказать большое влияние на стратегию клинического лечения больных УГХ.
Основной стратегической задачей терапии больных УГХ является удаление возбудителя, чего практически нельзя достичь без решения тактической – предупреждения и/или снятия гамма интерферонового блока, что позволит все возможные формы хламидийных телец, перевести в одну – в РТ, которая только и может быть уничтожена антибактериальным препаратом.
Теоретически любые звенья воспалительного процесса являются селективными мишенями биологических модификаторов иммунного ответа. Это касается как центрального звена – презентации антигенов и Т-клеточного ответа, так и «периферических» реакций – синтеза провоспалительных цитокинов, сосудистых и фиброзных реакций, наличия пролиферации. Доказательством активности пролиферативного процесса в органах системы репродукции может служить стойкое повышение концентрации пролактина (ПРЛ) в 3 – 4 раза против нормы, выявленное при исследовании гормонального профиля пациенток, больных хламидиозом, имеющих нарушения в системе репродукции. Нарастание его уровня четко коррелирует с диагностикой воспаления нижнего отдела генитального тракта – поражением его восходящих отделов – нарушениями функции репродукции (трубная беременность, бесплодие) у пациенток с наличием хламидийной инфекции. Свидетельством наличия достаточной активности пролиферативных процессов в системе органов репродукции является и нередкое сочетание хламидиоза с гиперпластическими процессами эндометрия (ГППЭ), миомой матки, эндометриозом. Причем доля таких пациенток имеет тенденцию увеличения с 15–40 % до 76 %. Этиология ГППЭ мультифакториальна и до настоящего времени изучена недостаточно. Однако, по данным различных авторов, у 91 % пациенток в анамнезе имеются указания на перенесенные в прошлом воспалительные заболевания гениталий. Причем при анализе структуры возбудителей, являющихся причиной ВЗОМТ, в основном определяются ИППП. Известно, что при наличии длительно протекающих часто обостряющихся воспалительных процессов половых органов риск заболевания раком эндометрия увеличивается в 20 раз, на фоне гиперпластических процессов эндометрия – в 15 раз. В связи с вышесказанным использование биологических модификаторов иммунного ответа в лечении больных УГХ представляется обоснованной.

На настоящее время классификация иммуномодуляторов представлена следующими группами препаратов:
1. Микробные:
- естественные (пирогенал)
- синтетические (ликопид)
2. Тимические:
- естественные (тактивин, тималин)
- синтетические (тимоген, имунофан, бестим)
3. Костно-мозговые:
- естественные (миелопид)
- синтетические
4. Цитокины:
- естественные (лейкинферон, суперлимф)
- рекомбинантные (беталейкин, ронколейкин, лейкомакс, нейпоген)
- интерфероны и их индукторы (гаммаферон - природный ИФ первого поколения -человеческий иммунный ИФ-гамма; рекомбинантный ИФ-гамма второго поколения; амиксин, неовир, циклоферон)
5. Нуклеиновые кислоты:
- естественные (натрия нуклеинат, деринат)
- синтетические (полудан)
6. Растительные (иммунал, левамизол, диуцифон)
7. Химически чистые:
- низкомолекулярные (гепон, глутоксим)
- высокомолекулярные (полиоксидоний)

Указанные препараты достаточно широко использовались в комплексной терапии больных УГХ.

Схемы терапии, используемые для больных УГХ

1. Этиотропная
Используются только препараты антибактериального характера без средств патогенетической терапии. Назначение этиотропных препаратов в варианте монотерапии, учитывая патогенез заболевания и его особенности течения на современном этапе, вряд ли целесообразно. Терапия возможна в случае недавнего заражения и наличия клинических проявлений болезни, что регистрируется крайне редко.
2. Комплексная терапия
Предложено множество вариантов. Включает в себя обязательное назначение этиотропных препаратов непосредственно сразу после постановки диагноза или на втором этапе, после вступительной патогенетической терапии.
Схематически это может быть представлено следующим образом:
- антибиотик (азитромицин или джозамицин) в сочетании с препаратами, улучшающими микроциркуляцию (детралекс); протеолитическими ферментами местного, пролонгированного или системного действия (лонгидаза или трипсин или вобэнзим); витаминами (фолиевую кислоту в первую половину полового цикла – с 5 по 19 его дни и витамин С во вторую его половину – с 20 по 27 дни полового цикла, используемых в качестве коферментов половых гормонов, уровни которых изменены у больных УГХ); физиотерапией; местным лечением.
- антибиотик (один из рекомендуемых или альтернативных) в сочетании с иммуноориентированной терапией, включающей один из препаратов, перечисленных выше. В литературе представлен значительный опыт их (указанных в скобках) использования в лечении больных УГХ. Вместе с тем, до настоящего времени продолжаются дискуссии о целесообразности их использования. На настоящий период отрицается применение лекарственных средств из группы тимических препаратов. Обсуждается целесообразность использования микробных, костно-мозговых, нуклеиновых кислот, растительных препаратов, обладающих слишком широким спектром действия. В последнее время все большее внимание уделяется препаратам, представленным в группах цитокинов и химически чистых низко и высокомолекулярных средств.

Цитокинотерапия нами проводилась в варианте назначения рекомбинантного интерлейкина-1 бета (рИЛ-1 бета) – Беталейкина. Он вводился подкожно в дозировке из расчета 7 – 8 нг на кг веса больного (ампулы по 0,0005 мг или 0,001 мг). Курс состоял из 5 инъекций, назначаемых ежедневно.
Первое введение препарата проводилось за 2 - 3 дня до антибиотикотерапии в случае первично хронического течения болезни и сниженных уровней ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-8 и ИФ-гамма.
В случае обострения первично торпидного УГХ или острого начала заболевания, которое сопровождалось повышенными концентрациями в сыворотке крови ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-8 и ИФ-гамма, базисная (антибактериальная) и цитокинотерапия проводились одновременно, совпадая во временном интервале.

Цитокины – это олигопептидные молекулы, которые выполняют в организме роль координаторов межклеточных взаимодействий. Они участвуют в процессах воспаления, созревания клеток, иммунного ответа, апоптоза, адгезии, хемотаксиса. Один и тот же цитокин может выполнять разные функции одновременно или в зависимости от конкретных условий, например, фазы воспалительного процесса. В зависимости от выполняемых функций их делят на несколько групп. Соотношение про- и противовоспалительных регуляторных цитокинов сбалансировано, что и обеспечивает адекватный иммунный ответ на антигенное раздражение. Группу цитокинов с провоспалительным действием составляют ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18, ФНО-альфа, ИФ-гамма. Обладающие противовоспалительным действием – ИЛ-4, ИЛ-10, эндогенные антагонисты рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-1ра), трансформирующий фактор роста–бета.

Свойства цитокинов

Цитокины представляют собой медиаторы развития защитных реакций, процессов репарации и регенерации тканей, обеспечивают адекватное взаимодействие иммунной и эндокринной систем. В регуляции защитных реакций при развитии хламидийной инфекции цитокины выполняют следующие функции:
- Воздействие на клетки-мишени, участвующие в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета: Т-хелперы, цитотоксические Т-лимфоциты, В-лимфоциты, моноциты/макрофаги, NK-клетки, являясь для них медиаторами активации, пролиферации, дифференцировки.
- Восстановление нормального синтеза эндогенных интерлейкинов активированными CD4+ и CD8+ клетками.
- Стимуляция реализации как клеточного, так и на гуморального звеньев иммунного ответа против хламидий.
- Стимуляция нейтрализации, киллинга и удаления из организма внедрившихся патогенов (хламидий).

Установлено, что основным цитокином, обеспечивающим защиту от хламидий при развитии УГХ, служит ИФ-гамма. Этот цитокин считается главным медиатором, обеспечивающим усиление функциональной активности макрофагов. Все биологические свойства ИФ-гамма могут быть сведены к 4 основным функциям: 1) активация макрофагов, 2) активация НК-клеток, 3) стимуляция экспрессии антигенов гистосовместимости I и II классов, 4) регуляция синтеза изотипов иммуноглобулинов В-лимфоцитами. Перечисленные свойства ИФ-гамма связаны главным образом с активацией клеточного иммунитета, осуществляемого Т-лимфоцитами, НК-клетками и макрофагами.
В результате воздействия ИФ-гамма на макрофаги происходит активация процесса фагоцитоза, успешное завершение полного переваривания захваченных макрофагами хламидий и их удаление из организма. Процесс незавершенного фагоцитоза с сохранением жизнеспособности фагоцитированных хламидий вгутри макрофагов является ключевым моментов иммунопатогенеза хламидийной инфекции. Хламидии обладают механизмами активного противодействия перевариванию после захвата макрофагами. При этом, находясь внутри макрофагальной клетки, хламидии продолжают размножаться и инфицируют другие клетки, в то же время оставаясь «невидимыми» для антител и других факторов защиты. Активация макрофагов ИФ-гамма, который синтезируется активированными Т-лимфоцитами, связана с увеличением показателя завершенности фагоцитоза и с усилением продукции активных метаболитов кислорода и стимуляцией активности NO-синтазы, приводящей к увеличению продукции NO. За счет этого происходит значительное возрастание способности макрофагов убивать внутриклеточные патогены. Кроме того, под действием ИФ-гамма на макрофагах и денритных клетках (профессиональных антиген-представляющих клетках) происходит усиление экспрессии антигенов гистосовместимости II класса, нужного для более эффективного представления антигенов Т-лимфоцитам хелперам.
Многообразие физиологических функций ИФ указывает на их контрольно-регулирующую роль в сохранении гомеостаза. Однако, его влияние на организм достаточно широко. В реализации процесса выздоровления не всегда целесообразно глобальное иммунологическое воздействие. Для контроля патофизиологических процессов вполне может использоваться более локальный уровень, осуществляемый, в частности, ИЛ-1, способного увеличивать продукцию эндогенного ИФ-гамма, а также активировать и другие защитные реакции для борьбы с хламижиями.
Использование рекомбинантного интерлейкина 1бета позволяет более качественно осуществить процесс излечения за счет влияния непосредственно на основное звено патогенеза УГХ - разрушение интерферонового блока и восстановление координации нарушенных межклеточных взаимоотношений. Введение Беталейкина - рекомбинантного интерлейкина 1бета, позволяет минимальным вмешательством, без увеличения разовой и курсовой доз антибактериальных препаратов решить проблему излечения пациентов, страдающих УГХ. При благоприятном ближайшем результате отмечается и более качественное восстановление у пациенток и иммуно-гормонального статуса затем, что позволяет констатировать более полноценное восстановление их репродуктивного здоровья.
Наш опыт ведения больных УГХ позволяет рекомендовать для включения в комплекс лечебных мероприятий и препараты цитокинового ряда. Причем их место схематически может быть определено как:

Иммуноориентированная терапия

Препараты первой линии:
      Беталейкин
      Ронколейкин
      Полиоксидоний
      Имукин
      Амиксин


Препараты второй линии:
      Лейкинферон
      Левамизол
      Натрия нуклеинат
      Метилурацил
      Деринат

Этапность и виды лечебной помощи

будут варьировать в зависимости от клинических групп больных, которые формируются в процессе создания венерологического, урологического, гинекологического, терапевтического диагнозов
1 этап – подготовительный (иммунокоррекция)
2 этап – базисный (антибиотикотерапия)
3 этап – реабилитационный (восстановительный)

Междисциплинарные аспекты расширения содержательного эквивалента понятия «критерии излеченности женщин, больных урогенитальным хламидиозом».
Актуальность междисциплинарной проблемы снижения частоты осложнений, а также прямых и косвенных репродуктивных потерь, вызываемых урогенитальным хламидиозом (УГХ), определяется в настоящее время, кроме признаваемого демографического их значения, также применением при оценке эффективности оказания медицинской помощи населению показателя качества жизни, получивших лечение пациентов.
Содержательный эквивалент понятия «критерии излеченности женщин, больных урогенитальным хламидиозом» включает в себя сегодня: получение пациентками полного курса этиотропного и других видов лечения, отсутствие клинических проявлений заболевания, жалоб больной и отрицательные (от 1 до 3) контрольные исследования. При этом в практике врачей, участвующих в медицинской реабилитации женщин, больных УГХ, как правило, не учитываются возможности, условия, патогенетические этапы формирования осложнений в системе органов репродукции и их последствия.
Между тем, результаты собственного многолетнего клинико-лабораторного мониторинга женщин, больных урогенитальным хламидиозом, а также данные других авторов, убедительно свидетельствуют о наличии выраженных анатомо-функциональных изменений в системе органов репродукции, в том числе и у пациенток без проявляемого, на момент специфического лечения, нарушения генеративного здоровья.
Таким образом, оценку ближайшего и отдаленного результатов терапии, данной группы больных, кроме констатации этиологического излечения, следует осуществлять с учетом исходного и достигнутого анатомо-функционального состояния органов репродукции больных. Значимым для прогноза возможности реализации пациентками функции репродукции мы считаем оценку степени восстановления их иммуно-гормонального статуса. Принципиально важным, кроме расширения содержания используемых в практике критериев, следует признать перенос акцентов от оценки стандартов профильных лечебных технологий в пределах одной специальности к комплексной экспертизе качества медицинской реабилитации женщин, больных урогенитальным хламидиозом.
Необходимым условием обеспечения объективной оценки качества медицинской реабилитации женщин, больных УГХ является согласованное решение междисциплинарных аспектов действующих профильных медико-экономических стандартов и разрабатываемых протоколов диагностики и лечения.

Литература

1. Побединский Н.М., Ботвин М.А., Иценко А.И., Ланчинский В.И., Самойлов А.Р., Зуев В.М. Роль реакции ацетилирования в патогенезе спаечного процесса малого таза у гинекологических больных. – Акуш. и гин., 1997, №4, С. 28–29.
2. Гладких С.П. Направленный поиск, получение и исследование новых лекарственных средств на основе концепции металлолигандного гомеостаза: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – Старая Купавна, 1991.
3. Шехтер А.Б., Серов В.В. // Арх. пат. – 1991, т. 53, №7, С. 7–14.
4. Руднов В.А. Путеводитель по антимикробной терапии. – Екатеринбург, 1996. – 47 с.
5. Яковлев С.В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. – Изд-во «Ньюдиамед», 1996. – 119 с.
6. Навашин С.М., Навашин П.С. Проблемы и перспективы химиотерапии бактериальных инфекций – Антиб. и химиотер., 1990, т. 35, №10, с. 3–7.
7. Антибактериальная терапия. – Практическое руководство. / Под ред.: Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. – Москва, 2000, 190 с.
8. Абдуллин И.М., Баширова Д.К., Визель А.А. и др. Антибиотики в клинической практике. / Под ред. А.А. Визеля. – Казань, ГП ВЭО «Самалат», 1997. – 304 с.
9. Сазыкин Ю.О. Фундаментальные основы антимикробной химиотерапии: некоторые новые данные.- Антиб. и химиотер., 1990, т. 35, №9, с. 4–12.
10. Аковбян В.А. Основные принципы и национальные стандарты лечения наиболее распространенных ИППП. Требования ВОЗ. – Сборник материалов рабочих совещаний дерматовенерологов и акушеров-гинекологов «Современные методы диагностики, терапии и профилактики ИППП и других урогенитальных инфекций»,1999-2000 гг., с. 8–10.
11. Молочков В.А., Ильин И.И. Хронический уретрогенный простатит. – М.: Медицина, 1998. – 304 с.
12. Батыршина С.В., Тихонова Л.И., Аковбян В.А., Щербинов А.Е., Батыршин Р.Ф. Медицинская реабилитация женщин, больных урогенитальным хламидиозом. – Методич. рекомендации. МЗ РФ № 98/52, г. Екатеринбург, 1998. – 18 с.
13. Белобородова Н.В., Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Алгоритмы антибиотикотерапии. – Руководство для врачей, М., 2000. – 191 с.