Медицинские препараты на основе белков семейства интерлейкина-1

А.С. Симбирцев
ГНЦ НИИ особо чистых биопрепаратов, Санкт Петербург

      Название “интерлейкин-1” (ИЛ-1) было впервые дано макрофагальному лимфоцитактивирующему фактору, выполнявшему, как считалось, роль посредника между различными типами лейкоцитов. В настоящее время под именем ИЛ-1 объединены 2 полипептида с молекулярной массой около 18 кДа, обозначенные ИЛ-1α и ИЛ-1β. Оба цитокина кодируются разными генами, но имеют гомологию в аминокислотной последовательности 26%, обладают практически одинаковым спектром биологической активности и конкурируют за связывание с одними и теми же рецепторами. Кроме того открыт третий белок со сходной структурой, имеющий примерно такую же гомологию с ИЛ-1α и ИЛ-1β, как последние между собой, и обладающий способностью специфически связываться с рецепторами ИЛ-1 без проявления биологической активности. Конкурируя с ИЛ-1 за один и тот же рецептор, он блокирует биологическую активность ИЛ-1, и из-за наличия подобных свойств получил название рецепторный антагонист ИЛ-1 (РАИЛ). Таким образом, на сегодняшний день существует 3 белка с высокой степенью гомологии, но разными биологическими свойствами, которые могут быть объединены в семейство ИЛ-1 [8].
      Среди белков семейства ИЛ-1 главным эндогенным медиатором защитных реакций организма служит интерлейкин-1β (ИЛ-1β). Он синтезируется и секретируется различными типами клеток в ответ на проникновение инфекционных агентов и повреждение тканей, тогда как ИЛ-1α существует в основном в виде мембранной формы. Одно из главных свойств обоих типов ИЛ-1 заключается в способности стимулировать функциональную активность многих типов лейкоцитов и лимфоцитов в ходе развития воспаления и иммунного ответа. Кроме того, ИЛ-1 активирует нейроэндокринную систему, стимулирует костномозговое кроветворение, воздействует на функции фибробластов и эндотелиальных клеток, обладает ранозаживляющим действием.
Широкий спектр биологической активности ИЛ-1β открывает большие перспективы клинического применения препаратов на его основе для лечения различных заболеваний и патологических состояний у человека. Получение генноинженерных белков цитокинов, в том числе ИЛ-1β человека, современными биотехнологическими методами дает неограниченные возможности для создания медицинских препаратов нового поколения с использованием биологического потенциала, накопленного природой в ходе эволюции. Сегодня ключевым вопросом изучения биологии ИЛ-1β является использование его уникальных свойств для иммунотерапии в клинической практике.
Лекарственные препараты на основе рекомбинантного ИЛ-1β человека постепенно входят в повседневную клиническую практику. В России клиническое применение ИЛ-1β стало возможным благодаря клонированию генов семейства ИЛ-1 [6] и созданию медицинского препарата под названием «Беталейкин». Препарат Беталейкин, являющийся лекарственной формой рекомбинантного ИЛ-1β человека, разрешен приказом Минздрава РФ №51 от 18.02.1997г. к клиническому применению в качестве иммуностимулятора и как средство восстановления костномозгового кроветворения у раковых больных после интенсивных курсов химио- и радиотерапии (регистрационный номер 97/51/6).

Использование Беталейкина в комбинированной терапии рака

      В настоящее время для Беталейкина сложилось совершенно определенное направление использования, связанное с его способностью стимулировать костномозговое кроветворение. С этой целью препарат применяется у онкологических больных для восстановления подавленного лейкопоэза в результате высокодозной химиотерапии либо комбинированной химио- и радиотерапии. Применение Беталейкина у данной категории больных ведет к значительному сокращению сроков нейтропении после химиотерапии различных типов солидных опухолей, снижению частоты суперинфекций и увеличению выживаемости по сравнению с “историческим контролем” [4]. Кроме того, Беталейкин используется как гемостимулирующее средство при пересадках костного мозга. Смысл применения ИЛ-1 у больных раком заключается в его способности быстро восстановить кроветворение, подавленное вследствие применения цитостатиков или лучевой терапии, и проводить курсы химиотерапии в нужном режиме и дозировках, обеспечивающих достижение желаемого противоопухолевого эффекта.
      В качестве гемостимулирующего средства Беталейкин стоит в одном ряду с известными препаратами колониестимулирующих факторов (КСФ), а в ряде случаев и превосходит их по терапевтической эффективности. Принципиальные различия между ИЛ-1 и препаратами КСФ заключаются в механизмах их действия и сводятся к трем основным пунктам.
      Во-первых, это связано с различиями в клетках-мишенях для действия КСФ и ИЛ-1. Препараты КСФ стимулируют пролиферацию поздних предшественников кроветворных клеток гранулоцитарного ростка кроветворения или более ранних предшественников гранулоцитов и макрофагов, вызывая за счет этого увеличение числа лейкоцитов периферической крови. Гемостимулирующий эффект ИЛ-1 обусловлен индукцией выработки нескольких эндогенных колониестимулирующих факторов и синергичным с ними усилением пролиферации и дифференцировки клеток различных ростков кроветворения. ИЛ-1 действует на кроветворные клетки на разных этапах их созревания, включая стадию полипотентных стволовых клеток. Поэтому применение ИЛ-1 приводит к возрастанию не только количества гранулоцитов, но также тромбоцитов и лимфоцитов. Действие ИЛ-1 охватывает более широкий круг клеток-предшественников, что позволяет ему более эффективно восстанавливать нормальное кроветворение, а не действовать узко направленно только на гранулоциты. В этой связи особенно важна стимуляция мегакариоцитарного ростка кроветворения и быстрое увеличение числа зрелых тромбоцитов, так как это позволяет избежать геморрагических осложнений после химиотерапии.
      Во-вторых, проведенные клинические испытания показали, что важной особенностью применения Беталейкина является возможность его использования одновременно с курсом химиотерапии. Препараты КСФ не могут быть использованы до окончания химиотерапии и их применение ограничено только восстановлением подавленного лейкопоэза. Новый способ применения препарата ИЛ-1 на фоне продолжающейся химиотерапии позволяет не допустить падения числа лейкоцитов до критического уровня [4]. Таким образом, Беталейкин может быть использован и как средство лечения и как средство профилактики токсической лейкопении, вызванной применением различных схем химиотерапии. Кроме того, в последнее время показано, что эффективность применения Беталейкина нисколько не меняется при переходе на подкожный путь введения, что значительно упрощает процедуру применения препарата.
      В-третьих, действие Беталейкина заключается не только в увеличении количества лейкоцитов, но и приводит к усилению их функциональной активности. Активация хемотаксиса, продукции кислородных радикалов и фагоцитоза нейтрофильных гранулоцитов является составной частью иммуностимулирующего действия ИЛ-1. Подобные эффекты очень важны у больных с подавленным лейкопоэзом для борьбы с инфекционными осложнениями, которые нередко встречаются после высокодозной химиотерапии.
      Особо следует отметить, что в ходе клинических испытаний при лечебном применении у больных, получавших радиотерапию по поводу основного заболевания, подтвердился ярко выраженный радиозащитный эффект ИЛ-1, связанный согласно экспериментам на животных главным образом со стимуляцией костномозгового кроветворения. Это дает основание считать препарат Беталейкин перспективным радиопротектором при возникновении чрезвычайных ситуаций там, где имеет место использование ядерной энергии.
      Блестящие результаты клинического использования препарата ИЛ-1 в качестве стимулятора гемопоэза отражают лишь одну, хотя и очень важную, сторону участия этого плейотропного медиатора в острофазовом ответе. ИЛ-1 стимулирует гемопоэз для восстановления числа лейкоцитов, расходуемых при борьбе с инфекцией, и это служит важной составной частью его биологического действия в организме. Но ИЛ-1 не менее эффективно стимулирует и другие стороны развития защитных реакций, в частности, оказывает ярко выраженное иммуностимулирующее действие. Следовательно в клинике могут быть использованы и другие варианты его лечебного применения.

Применение Беталейкина в качестве иммуностимулятора

      Иммуностимулирующее действие ИЛ-1 затрагивает различные стороны специфических и неспецифических защитных реакций и связано с повышением функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов, о чем уже было сказано выше, индукцией дифференцировки предшественников иммунокомпетентных клеток, усилением пролиферации лимфоцитов, активацией продукции цитокинов и увеличением антителообразования [8]. Поэтому нетрудно предположить высокую клиническую эффективность его применения в качестве иммуностимулятора.
      Иммуностимулирующее действие препарата находит клиническое применение для лечения широко распространившихся в последние годы иммунодефицитных состояний, вызывающих порой серьезные осложнения, требующие безотлагательных мер эффективной иммунозаместительной терапии. Основным показанием к применению Беталейкина в качестве иммуностимулятора являются вторичные иммунодефицитные состояния, развивающиеся после тяжелых травм, в результате гнойно-септических и гнойно-деструктивных процессов, после обширных хирургических вмешательств, а также при хронических септических состояниях с явлениями анергии. Препарат назначается курсом в виде 5 ежедневных подкожных введений либо внутривенных капельных инфузий.
      Клинические испытания продемонстрировали высокую эффективность применения препарата Беталейкин в качестве иммуностимулятора для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний у больных с гнойно-септическими процессами [9]. Препарат применялся у больных с генерализованными формами хирургической инфекции (генерализованный сепсис, перитонит, абсцессы и инфильтраты брюшной полости, гнойно-воспалительные процессы в малом тазу, абсцесс легкого, сепсис, развившийся на фоне тяжелой механической и боевой травмы, а также после длительных и обширных хирургических вмешательств). Всего терапию препаратом Беталейкин получили 120 больных с указанными диагнозами, при этом, изучение клиническской эффективности проводилось двойным слепым методом с использованием плацебо в Военно-медицинской академии (С-Петербург) и Московских городских клинических больницах №№ 24 и 83.
      При оценке эффективности лечения по пятибальной системе “отличный” и “хороший” результат терапии отмечен у 75% больных. После курса лечения наблюдалось улучшение общего состояния, нормализация температуры, уменьшение частоты сердечных сокращений, снижение летальности и уменьшение койко-дня по сравнению с контрольной группой в среднем с 39,7 до 28,1 дней. При анализе воздействия Беталейкина на течение раневого процесса обращала на себя внимание эффективность препарата в отношении стимуляции процессов очищения гнойных ран и ускорения роста грануляционной ткани. На фоне применения Беталейкина на 3-4 суток раньше появлялась возможность наложения вторичных швов. Ввиду быстрого улучшения общего состояния больных и заживления ран удавалось сократить продолжительность и дозы антибактериальной терапии и применения иммунозаместительных препаратов.
      Клинические результаты испытаний указывают на высокую эффективность применения препарата у данной группы больных, а лабораторные данные свидетельствуют о системной активации иммунитета в результате применения ИЛ-1. Оценка иммунного статуса пациентов, получавших терапию Беталейкином, проведенная после окончания курса лечения, показала, что препарат вызывал возрастание относительного содержания Т-лимфоцитов периферической крови, экспрессирующих поверхностные маркеры CD3, В-лимфоцитов (CD20), а также увеличивал число клеток, несущих мембранные рецепторы к ИЛ-2 (CD25).
      Наиболее существенные изменения под влиянием терапии Беталейкином наблюдались при анализе бластной трансформации лимфоцитов в культуре под влиянием ФГА. Препарат в несколько раз усиливал пролиферативный ответ лимфоцитов. По-видимому, эти результаты могут быть связаны с усилением под влиянием Беталейкина продукции цитокинов, особенно ИЛ-2, синтез которого был существенно снижен до начала лечения по сравнению с нормальными показателями. Беталейкин вызывал также увеличение функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов периферической крови пациентов, а именно, миграции, бактерицидности и фагоцитоза клеток.
      Использование Беталейкина для иммуностимуляции при вторичных иммунодефицитных состояниях практически связано с реализацией главного биологического действия ИЛ-1, для чего он, собственно, и синтезируется клетками нашего организма - борьбы с внедряющимися инфекционными агентами. По-видимому, это свойство ИЛ-1 может быть применено в клинической практике более широко - для лечения вирусных и бактериальных инфекций.

Беталейкин в терапии инфекционных заболеваний

      В настоящее время лечение инфекционных заболеваний главным образом сводится к применению антибиотиков, которые во многих случаях оказываются неэффективными. Данный подход не учитывает состояние организма, наличие возможного иммунодефицита, особенности протекания защитных реакций на каждый конкретный патоген. Иммунная система организма всегда реагирует на внедрение микроорганизмов развитием местной воспалительной реакции, а при ее неэффективности – развитием системного острофазового ответа. Однако многие патогены, в особенности вызывающие инфекции, относящиеся к разряду особо опасных, способны ускользать от губительного влияния иммунной системы макроорганизма. Это происходит в результате очень быстрого размножения патогена и особых специфических механизмов противодействия эффективному развитию противоинфекционного иммунитета.
      Тем не менее, в большинстве случаев защитные реакции против ряда вирусных и бактериальных патогенов могут быть усилены путем активации иммунитета. При этом активирующий сигнал может носить неспецифический характер, будучи направленным не избирательно против вызвавшего инфекцию патогена, а стимулирующим общую иммунологическую реактивность. Такой подход позволяет создать универсальные средства защиты против многих инфекционных агентов, которые могут быть применены до выяснения природы возбудителя инфекции.
      Наиболее перспективными кандидатами на роль подобных стимуляторов иммунитета являются цитокины, представляющие собой новый класс эндогенных иммуномодулирующих веществ. Цитокины обладают способностью эффективно активировать различные стороны протекания защитных реакций и в эксперименте защищают от целого ряда инфекций. В первую очередь это относится к ИЛ-1, который синтезируется клетками организма в ответ на внедрение любого инфекционного агента на местном или системном уровне. Механизм защитного действия ИЛ-1 окончательно не выяснен. Известно, что он не обладает прямой антимикробной активностью и не усиливает действие антиинфекционных лекарственных препаратов in vitro. Вероятно ИЛ-1 действует путем активации естественных защитных реакций организма, стимулируя вначале неспецифические механизмы резистентности, а затем и специфический противоинфекционный иммунитет.
      К сожалению во многих случаях продукция эндогенного ИЛ-1 недостаточна для защиты организма от инфекции, либо он синтезируется недостаточно быстро для обеспечения развития защитных реакций, и микроорганизм успевает ускользать от иммунного ответа. Некоторые микроорганизмы обладают способностью специфически влиять на систему цитокинов, снижая их иммуностимулирующую активность. Введение ИЛ-1 на ранних стадиях инфекции может быть весьма эффективно за счет активации общих механизмов резистентности пока природа вызвавшего инфекционный процесс патогена еще не установлена. При этом введение в организм готового рекомбинантного ИЛ-1 может дать существенный выигрыш во времени, необходимом для запуска синтеза эндогенного медиатора.
      Одним из ярких примеров возможности использования Беталейкина в клинике инфекционных болезней служат последние результаты применения данного препарата для лечения больных хроническими вирусными гепатитами В и С [7]. Под наблюдением находилось 125 больных хроническими вирусными гепатитами С и В. Беталейкин назначался в дозе 6-8 нг/кг, в течение 20 дней (10 внутривенных капельных инъекций через день). Эффективность проводимой терапии оценивалась на основании определения репликации вирусов гепатита С и гепатита В по данным ПЦР, биохимических показателей и показателей иммунного статуса в динамике в течение 12 месяцев. Применение Беталейкина в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов С и В способствовало улучшению общего состояния больных, уменьшению ферментемии и билирубинемии. При использовании Беталейкина увеличивалось количество Т- и В-лимфоцитов, усиливалась продукция ИЛ-2, ИЛ-8, ИФН-α. По данным качественной ПЦР на клетках периферической крови, терапия Беталейкином приводила к исчезновению РНК вируса гепатита С у 82,2% больных хроническим вирусным гепатитом С и у 75% больных хроническими вирусными гепатитами С и В (смешанная форма), а также ДНК вируса гепатита В у 71,4% больных смешанным вирусным гепатитом С и В. Таким образом, Беталейкин является эффективным средством в лечении больных репликативными формами хронических вирусных гепатитов С и В, обладая иммуномодулирующим и опосредованным противовирусным эффектом.
      Преимущества использования ИЛ-1 для иммуностимуляции при инфекционных заболеваниях и вторичных иммунодефицитах заключаются в том, что он активирует различные стороны защитных реакций, участвующих в элиминации патогена. Недостатки применения ИЛ-1, как ни странно, связаны с тем же. Действительно, при системном введении проявляются все стороны многогранного биологического действия ИЛ-1, включая активацию нейроэндокринной системы. Как правило, это приводит к повышению температуры тела больного и нежелательным побочным эффектам терапии, связанным с неприятными субъективными ощущениями из-за развития гриппоподобного комплекса. Однако данные явления служат защитными реакциями организма и свидетельствуют о том, что побочные эффекты лечения препаратами ИЛ-1 нельзя считать побочными в полном смысле слова, скорее, они - суть разностороннего биологического действия ИЛ-1. При анализе механизма действия ИЛ-1 оказывается, что эти реакции связаны с активацией продукции ПГЕ2. Введение Беталейкина вместе с известными антипиретиками, такими, как аспирин, анальгин, парацетамол и др., приводит к отсутствию температурной реакции и других побочных реакций, хотя при этом полностью сохраняется специфическое гемостимулирующее и иммуностимулирующее действие препарата. Следовательно можно фармакологически расчленить разные стороны биологического действия ИЛ-1 и избирательно снизить его влияние на отдельные проявления активации острофазового ответа, сохранив требуемый терапевтический эффект. Видимо будущее цитокиновой терапии как раз связано с таким комбинированным подходом к использованию препаратов цитокинов вместе с другими фармакологическими средствами.
      Антицитокиновая терапия и перспективы клинического применения РАИЛ. В настоящее время существует точка зрения о том, что гиперпродукция ИЛ-1 в ответ на острую инфекцию, приводящую к развитию сепсиса, приносит вред организму за счет общей токсичности, и уровень ИЛ-1 должен быть искусственно снижен путем использования разных методов антицитокиновой терапии. Однако проведенные клинические испытания антицитокиновой терапии при сепсисе с применением различных блокаторов ИЛ-1, включая рекомбинантный РАИЛ, не принесли ожидаемых результатов. По-видимому, это объясняется тем, что ИЛ-1 является важнейшим медиатором защиты организма и служит фактором, созданным природой для регуляции защитных реакции против патогенов. Важно отметить, что в настоящее время принцип антицитокиновой терапии нашел свое клиническое применение в случае блокирования ФНО. Казалось бы, ИЛ-1 и ФНО имеют очень похожий спектр биологической активности, однако, все больше экспериментальных данных указывают на принципиальные различия в их роли в регуляции иммунитета. Это подтвердилось и в клинике: блокирование ФНО дает положительные результаты при сепсисе и некоторых других состояниях, а блокирование ИЛ-1 неэффективно.
      Совсем другой подход требуется для лечения аутоиммунных состояний, где активация иммунной системы приводит к поддержанию хронического воспаления, а провоспалительные цитокины играют решающую роль в иммунопатогенезе заболевания, как это, например, происходит при ревматоидном артрите. Действительно, при ревматоидном артрите отмечается повышение уровней ИЛ-1 в полости суставов и в циркуляции, причем, его содержание коррелирует с выраженностью клинических проявлений [5]. В такой ситуации блокирование эндогенных провоспалительных цитокинов не только оправдано, но и может служить средством патогенетической терапии артрита. Клинические испытания РАИЛ, проведенные в МАПО (С-Петербург) под руководством проф. В.И.Мазурова, продемонстрировали высокую клиническую эффективность препарата. Курсовое применение РАИЛ приводило к приостановлению воспалительного процесса, снижению болевых ощущений, увеличению подвижности в суставах. Разработка оптимальной схемы применения РАИЛ может стать существенным шагом вперед в комплексной терапии больных ревматоидным артритом и, вероятно, других аутоиммунных заболеваний.

Местное применение препаратов ИЛ-1

      Системное введение ИЛ-1 оправдывает себя в тех случаях, когда нужно обеспечить действие препарата в нескольких органах для более эффективной активации иммунитета либо активировать клетки-мишени, расположенные в разных частях организма, как в при стимуляции костномозгового кроветворения. В других случаях, вероятно, более целесообразно использовать местное применение ИЛ-1. Местное применение препаратов ИЛ-1 имеет целый ряд преимуществ, так как оно позволяет достигать высокой локальной концентрации действующего начала, целенаправленно воздействовать на инфекционный очаг и избежать системных нежелательных проявлений его действия.
      Одна из новых перспективных областей местного применения ИЛ-1 - лечение бактериальных инфекций, ведущих к развитию гнойных осложнений и абсцессов. На кафедре торакальной хирургии Военно-медицинской академии (зав.кафедрой проф. Л.Н.Бисенков) Беталейкин применяли для местного лечения больных с острыми и хроническими абсцессами легких и эмпиемами плевры, которые были резистентны к обычной терапии антибиотиками. Во всех случаях препарат вводили местно непосредственно в полость деструкции. При данном методе терапии Беталейкин вызывал быстрое угасание воспалительных проявлений, образование “сухой” полости, снижение перифокальной лейкоцитарной инфильтрации. Рентгенологический контроль через месяц после лечения показал уменьшение размеров полости и отсутствие признаков воспаления. Высокая клиническая эффективность подтверждена лабораторными данными по усилению показателей функциональной активности лейкоцитов, выделенных из полостей абсцессов, и активации синтеза цитокинов [3]. Местное применение препарата не вызывало никаких побочных системных эффектов.
      Очень хорошие результаты получены также при применении Беталейкина в ЛОР клинике для лечения больных с хроническими гнойными риносинуситами и гнойными средними отитами. Проблема воспаления носа и околоносовых пазух является одной из актуальных проблем клинической оториноларингологии. Известно, что в патогенезе хронических гнойных риносинуситов лежат изменения в различных звеньях иммунитета, особенно в состоянии местной иммунной системы. В то же время длительно протекающие воспалительные процессы на слизистой носа и околоносовых пазух приводят к вторичным иммунодефицитным состояниям и угнетению местных защитных механизмов, и создается порочный круг развития заболевания, который организм больного сам не может преодолеть.
      Препарат Беталейкин применяли у больных хроническим гнойным риносинуситом местно путем курсового введения непосредственно в пазухи либо системно в виде курса из 5 ежедневных внутривенных капельных инфузий. Критериями для отбора больных являлось затяжное, склонное к хронизации течение гнойного воспалительного процесса в околоносовых пазухах и отсутствие положительной клинической картины после традиционных методов терапии. Результаты как местного так и внутривенного способа применения Беталейкина у больных ХГРС показали его высокую клиническую эффективность. У большинства больных на вторые-третьи сутки применения препарата наблюдалось очищение промывных вод от гнойных масс, сокращение отечности слизистой носа, рост грануляционной ткани и уменьшение сроков заживления раны [2].
      Согласно результатам лабораторных исследований использование Беталейкина оказывает стимулирующее влияние на состояние местного иммунитета слизистой оболочки околоносовых пазух, связанное с активацией практически всех функций лейкоцитов непосредственно в очаге воспаления. Выздоровление больных ХГРС при лечении Беталейкином прямо коррелировало со степенью активации функций лейкоцитов воспалительного очага [1].
      Местное применение ИЛ-1 использовано также для лечения больных с хроническими гнойными отитами, которые не удавалось вылечить традиционными методами. Применение препарата приводило к полному излечению в 40% случаев, еще у 20% пациентов отмечалось улучшение клинической картины [10].
      Другим направлением местного применения ИЛ-1 является лечение поражений кожи и слизистых при ожогах различного происхождения, трофических язвах, пролежнях, хирургических вялотекущих инфицированных ранах. В данном случае ИЛ-1 может применяться в виде раствора либо в виде мазевой формы для нанесения на раневую поверхность. Последнее более предпочтительно, так как мазевая форма препарата обеспечивает длительный контакт с областью поражения и медленный дозированный выход препарата. Первый клинический опыт применения мазевой формы ИЛ-1 свидетельствует о ее высокой эффективности для лечения названных патологий, особенно в случае присоединения инфекции. В данном случае используются два основных свойства ИЛ-1: активация неспецифического звена местного иммунитета и ранозаживляющее действие за счет активации пролиферации фибробластов и метаболизма соединительной ткани.
      Наиболее обнадеживающие результаты местного применения мазевой формы ИЛ-1 получены при лечении трофических язв нижних конечностей у больных сахарным диабетом. Лечение трофических язв у диабетиков представляет сложную и до конца нерешенную проблему и обусловлено в значительной степени нарушением процессов заживления раны. При местном применении мази с ИЛ-1 у больных сахарным диабетом с трофическими язвами нижних конечностей во 2-3 фазы раневого процесса с длительностью местного процесса от 2 до 10 месяцев отмечалась активация вялотекущих процессов, что проявлялось появлением эпителизации на 4,0+0,49 сутки и развитием грануляционной ткани на 4,0+0,37 сутки лечения. Скорость заживления ран составила 3,05+0,54 дня. Согласно результатам клинических испытаний, местное применение ИЛ-1 стимулирует процессы регенерации вялотекущих воспалительных процессов, вызывая выход нейтрофилов в очаг воспаления, усиливает фагоцитоз, индуцирует образование соединительной ткани и эпителиальных клеток и может применяться для лечения местных вялотекущих процессов.
      Таким образом, препараты на основе рекомбинантного ИЛ-1 бета человека находят все более широкое клиническое применение в разных областях медицины. В настоящее время они используются по следующим основным направлениям:
      1. В онкологии - для лечения нарушений костномозгового кроветворения, инфекционных и геморрагических осложнений у раковых больных после проведения курсов химио- и радиотерапии, в перспективе для лечения отдельных видов опухолей (меланома, рак почки, рак мочевого пузыря).
      2. В клинике внутренних болезней - для лечения инфекционных, в том числе, вирусных заболеваний, иммунодефицитных состояний, хрониосепсиса.
      3. В хирургии - для лечения больных с травмами, ожогами, трофическими язвами, абсцессами, послеоперационными септическими осложнениями.
      4. В экстренной и военной медицине при возникновении чрезвычайных ситуаций - как средство защиты от радиационного, химического и бактериологического поражения.
      Как местное, так и системное лечение препаратами ИЛ-1 связано с введением в организм больного естественного защитного медиатора. Иммунозаместительная терапия цитокинами является новым шагом на пути развития иммунофармакологии, так как применение генно-инженерного эндогенного иммуномодулятора выгодно отличается от использования индукторов цитокинов и интерферона. Их эффективность часто невысока из-за сниженной способности клеток организма ответить на внешнюю стимуляцию при иммунодефицитных состояниях. Иммунозаместительная терапия ИЛ-1, напротив, особенно эффективна при иммунодефицитных состояниях, которые сопровождают многие инфекционные заболевания, или когда локальная инфекция развивается на фоне уже имеющегося иммунодефицита.
      Сейчас можно с уверенностью сказать, что ИЛ-1, открытый одним из первых среди цитокинов, прошел долгий нелегкий путь от экспериментальных исследований до реального клинического применения для лечения достаточно серьезных заболеваний и клинических синдромов. Семейство молекул ИЛ-1 создано природой не случайно, а отражает исключительную важность многофакторного тонкого контроля за развитием защитных реакций, имеющих решающее значение для выживания организма. В настоящее время в клинике находят применение все члены семейства ИЛ-1 с разнонаправленными свойствами. Важно правильно подойти к использованию огромного потенциала этих медиаторов, научиться использовать их неограниченные возможности для применения на благо человека.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


      1.  Азнабаева Л.Ф., Арефьева Н.А., Кильсенбаева Ф.А., Симбирцев А.С. Активация местного иммунитета слизистой оболочки околоносовых пазух у больных хроническим гнойным риносинуситом при внутривенном введении Беталейкина // Медицинская иммунология.- 2000.-Т.2.-№1.-С.59-64
      2.  Арефьева Н.А., Азнабаева Л.Ф., Симбирцев А.С. Применение беталейкина в лечении больных риносинуситом // Новости оторинолар. логопатол.-2001.-№2(26), С.175-178
      3.  Варюшина Е.А., Конусова В.Г., Симбирцев А.С., Кетлинский С.А., Саламатов А.В., Золотарев Д.В., Бисенков Л.Н. Изучение механизмов местного иммуностимулирующего действия интерлейкина-1 бета. Усиление функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов человека в очаге воспаления под влиянием интерлейкина-1 бета // Иммунология.-2000.-№3.-С. 18-21
      4.  Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Беталейкин (человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 бета) – новый эффективный стимулятор и протектор лейкопоэза в условиях комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей // Вопросы онкологии.- 2000.-Т.46.-№3.-С.354-360
      5.  Кетлинский С.А., Алексеева Т.Г., Перумов Н.Д., Симбирцев А.С. Исследование содержания интерлейкина-1b в сыворотке крови больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом // Терапевтический архив.-1993.-Т.65.-№12.-С.51-54
      6.  Котенко С.В., Буленков М.Т., Вейко В.П., Епишин С.М., Ломакин И.Б., Емельянов А.В., Козлов А.П., Конусова В.Г., Курбатова Т.В., Решетников В.А., Симбирцев А.С., Кетлинский С.А., Винецкий Ю.П. Клонирование кДНК, кодирующих проинтерлейкин-1a и проинтерлейкин-1b // Доклады АН СССР.-1989.-Т.309.-N4.-С.1005-1008
      7.  Романова Е.С., Рахманова А.Г., Симбирцев АС., Кузнецов Н.И., Кладиев А,А., Кетлинский С.А. Результаты лечения больных гепатитами В и С рекомбинантным интерлейкином // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2000.-№ 3.-С.29-31
      8.  Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология.-1998.-№3.-С.9-17
      9.  Симбирцев А.С., Попович А.М. Сфера применения рекомбинантного интерлейкина-1 бета при лечении больных с иммунодефицитными состояниями при травме и сепсисе // Анестезиология и реаниматология.-1996.-№4.-С.76-78
      10. Симбирцев А.С., Чернушевич И.И. Рекомбинантный интерлейкин-1 бета (Беталейкин) в лечении хронического гнойного среднего отита // Новости оториноларингологии и логопатологии.-1999.-№3.-С.58-61